营养支持治疗对恶性肿瘤患者免疫功能影响的研究进展

谢 骥 综述,宋飞雪 审校

(兰州大学第二医院肿瘤内科,甘肃 兰州 730030)

癌症是全球第二大死因,2019年全球新增癌症患者2 360万例,癌症死亡人数1 000万例;癌症是造成全球疾病负担的一个主要因素,预计全球癌症负担至少在未来20年将继续增加[1]。营养不良是癌症患者的一个共同特征,据统计,高达10%～20%的癌症患者死于营养不良,而不是癌症本身[2]。恶性肿瘤的具体发病原因目前还没有完全阐明,已有证据提示恶性肿瘤是一种代谢性疾病[3-4],因此,在恶性肿瘤的治疗上提出了营养支持治疗。多中心随机对照研究显示,给予肿瘤患者早期营养支持治疗可以显著降低并发症发生率及病死率[5]。本文总结了营养支持治疗对恶性肿瘤患者免疫功能的影响,以提高临床医生对营养支持治疗重要性的认知。

1 我国恶性肿瘤患者营养支持治疗现状

恶性肿瘤患者由于其基础疾病和肿瘤治疗而面临着营养不良的风险,体重减轻被认为是疾病进展和生存时间缩短的预测因素[6]。超过50%的肿瘤患者存在血清清蛋白、血红蛋白等生化指标异常[7]。2012年的一项调查研究结果显示,恶性肿瘤患者及其家属低估了营养不良的风险[8],需要提高患者及家属对于营养不良的认知。我国肿瘤患者5年生存率显著低于发达国家,其中一个重要原因是轻视营养治疗[9]。目前的研究结果显示,我国三甲医院住院肿瘤患者整体营养不良的发生率高达80%,而营养不良肿瘤患者的营养支持治疗率只有34%[10]。一项肿瘤住院患者营养支持治疗现状多中心调查结果显示,我国部分三甲医院肿瘤患者营养支持治疗实施不够规范,33.3%的营养不良肿瘤患者和46.9%的存在营养风险肿瘤患者没有接受营养干预,而营养状况良好的肿瘤患者被施以营养治疗的比例高达51.0%[11]。尽管体重减轻多发生在癌症自然病程的早期,但对癌症患者营养支持治疗常被留到疾病的末期和恶病质的难治性阶段。肿瘤患者营养支持治疗包括肠内营养和肠外营养。长时间使用肠外营养支持,不符合人体生理,其可导致肠黏膜萎缩,影响肠道形态和功能,甚至对免疫系统造成损伤[12]。由于肠外营养会导致更多的不良反应,因此只有当肠内营养不能保证足够的营养或患者存在胃肠道梗阻的情况下,才考虑采用肠外营养。尽管肠外营养存在很多的弊端,但其在我国肿瘤住院患者营养支持方式中仍占有优势,我国的一项多中心调查结果显示,肠外营养应用率高达45.8%[11]。肿瘤患者营养不良发生率高而治疗率低、治疗不及时、治疗不够规范是我国现状。

所有的肿瘤均可能会造成营养不良,不同肿瘤营养不良的发生率不同,消化系统肿瘤高于非消化系统肿瘤,上消化道肿瘤高于下消化道肿瘤[10]。肿瘤患者,尤其是消化道肿瘤患者的营养不良发生率高,其原因是多方面的,包括肿瘤自身导致的营养消耗;肿瘤生长导致的消化道梗阻;化疗后不良反应导致患者恶心、呕吐,影响进食;手术、感染等因素导致的机体分解代谢增加。肿瘤患者营养不良的后果是体重减轻、肌肉量减少、免疫功能减弱、感染频率增加、并发症增多及对化疗的耐受性降低[6]。2009年美国肠外肠内营养学会强调没有证据证明营养支持会促进肿瘤生长[13],因此,对于肿瘤患者实施营养支持治疗是安全可靠的。

2 恶性肿瘤对免疫系统的影响

恶性肿瘤患者围手术期摄食量减少、食欲减退,以及手术创伤和应激均可导致严重的免疫抑制[14]。手术目前仍是恶性肿瘤的主要治疗方法。恶性肿瘤患者的重大外科创伤与促炎和抗炎反应的同时激活相关,即全身炎症免疫反应和代偿性抗炎免疫反应,免疫反应之间的平衡受损导致术后免疫抑制,可能导致感染性并发症风险增加、住院时间延长和病死率增加[15]。 恶性肿瘤患者往往面临营养不良的风险,营养不良可导致免疫功能低下,手术及放化疗将加重免疫抑制状态,主要表现为循环中辅助性淋巴细胞亚群CD4+减少,抑制性淋巴细胞亚群CD8+相对增加,CD4+/CD8+比值下降,NK细胞活性下降[16]。除营养状况外,其他导致肿瘤患者免疫失衡的因素是不可变的,因此,在肿瘤患者手术前需要积极改善患者营养状况,以减少术后感染等风险。

3 营养支持治疗对恶性肿瘤患者免疫系统的影响

3.1肠内及肠外营养支持治疗对免疫系统的影响 肿瘤患者免疫功能通常通过CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞的活性来评估[17]。肿瘤本身会引起由白细胞介素-6(IL-6)介导的炎性反应增加,而IL-6在营养不良和分解代谢产物的发展中起着重要作用[18]。IL-6可作为营养评价指标之一[19]。营养支持治疗可以使胃肠道恶性肿瘤患者炎症标志物(C反应蛋白和IL-6)水平降低,通过提高血清清蛋白水平和免疫标志物CD3+、CD4+T淋巴细胞及CD4+/CD8+比值来有效改善免疫反应[20]。CHEN等[21]对无法接受手术治疗的晚期食管癌患者进行营养支持治疗,结果显示,患者免疫球蛋白G(IgG)、IL-2、NK细胞、CD3+、CD4+细胞及CD4+/CD8+水平均显著升高,而IL-6水平降低。营养支持治疗可以通过减轻炎性反应来改善肿瘤患者的营养状况。

肠内和肠外营养支持治疗均会对肿瘤患者的免疫功能产生一定影响。对老年恶性肿瘤化疗患者给予肠内营养支持治疗,患者的CD3+、CD4+T淋巴细胞、IgM、IgG、IgA水平均明显升高,化疗过程中的不良反应及相关风险事件发生率显著降低[22]。一项研究结果显示,胃癌术后患者给予肠外营养支持治疗后,其CD3+、CD4+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+明显升高,术后给予肠外营养可以显著改善胃癌患者免疫功能[23]。毛宏铭等[24]对胃癌术后患者进行肠内和肠外营养治疗,结果显示,肠内营养组的IgA、IgM、IgG、CD4+、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+水平显著高于术前及肠外营养组,而IL-6、C反应蛋白水平低于肠外营养组。吕家华等[25]对食管癌放化疗患者进行肠内营养治疗,结果提示肠内营养有利于保持患者放疗过程中和放疗后的体重,改善患者营养状况,肠内营养治疗的患者淋巴细胞计数高于肠外营养治疗的患者。陈宁等[12]研究发现,食管癌患者接受营养支持治疗后,CD3+、CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞水平均升高,而CD8+T淋巴细胞水平降低;肠内营养治疗后,CD3+、CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞水平均高于肠外营养组,而CD8+T淋巴细胞水平低于肠外营养组。根据上述的临床研究,可以得出结论,肠内及肠外营养支持治疗对于恶性肿瘤患者的免疫功能均有积极的影响,而肠内营养治疗对于免疫系统的改善要优于肠外营养治疗。

3.2免疫营养治疗对免疫系统的影响 免疫营养是指通过使用某些特殊的免疫营养物质,来预防和纠正肿瘤患者的营养不良,并且发挥调节机体免疫机制的一类营养治疗手段[16]。 近年来,包括精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺和核苷酸在内的肠内免疫营养越来越受到营养学家和外科医生的重视,其是一种既能提供所需能量又能调节免疫功能的营养配方[26]。免疫营养治疗可以通过增强抗病原体的反应能力、降低促炎细胞因子的浓度、维持CD4/CD8淋巴细胞的平衡来改善肿瘤患者的免疫功能[27]。不同免疫营养素的功能见表1。

表1 免疫营养素的种类及功能

尚婷婷等[30]研究发现,对根治性膀胱切除术患者术前给予免疫营养治疗可以增加患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,减轻炎性反应。与标准肠内营养支持治疗比较,富含精氨酸的肠内免疫营养支持治疗能更有效改善胃癌根治术后患者的营养和免疫功能,改善胃癌患者预后[31]。一项meta分析结果提示,添加了ω-3多不饱和脂肪酸营养治疗的消化道恶性肿瘤患者的CD4+、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值显著高于常规营养治疗患者[32]。胃癌患者术后使用ω-3多不饱和脂肪酸可以提高NK细胞活性,增强免疫功能[33]。核苷酸的缺乏已被证明会对免疫反应产生不利影响,如黏膜完整性和功能受损、T淋巴细胞功能受损、NK细胞活性减弱、淋巴细胞增殖受到抑制、IL-2的产生减少,以及对病原体的抵抗力下降,而这些负面影响可通过补充核苷酸而避免[34]。围手术期补充谷氨酰胺对胃癌术后患者血清清蛋白的恢复具有积极影响,补充谷氨酰胺可以改善患者术后的营养抑制和应激相关的炎性反应[35]。胃癌术后进行早期免疫营养支持治疗的患者CD4+和CD3+T淋巴细胞比例、CD4/CD8、IgG、IgM和IgA水平高于常规营养支持治疗患者,但白细胞和C反应蛋白水平较低,该结果提示免疫营养支持治疗可以改善患者免疫功能及减轻炎性反应[26]。免疫营养支持治疗强调联合应用,推荐精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、核苷酸4种联合,或者任何一种免疫营养素单独使用、2种甚至3种免疫营养素的联合使用,结果有待进一步验证[36]。

4 营养支持治疗的时机

一项关于复发性头颈部鳞状细胞癌患者的研究显示,术前给予免疫营养支持治疗可以改善患者免疫功能,降低术后并发症发生率,改善患者预后[37]。 给予早期肠内免疫营养支持治疗的胃肠道肿瘤患者,住院时间缩短,体重指数升高,外周血CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+比值均显著升高,无并发症生存期延长[38]。另一项研究发现,对于胃肠道肿瘤患者,术前给予免疫营养支持治疗至少5 d(口服或肠内营养),可显著减少术后感染并发症,并缩短住院时间[39]。许剑民等[40]对胃肠道肿瘤患者术前给予富含精氨酸、RNA和ω-3多不饱和脂肪酸的肠内免疫营养支持治疗,患者术后的补体、IgG、CD4/CD8比值明显高于术前未给予免疫营养治疗的患者,而术后并发症和感染的发生率明显降低。术前或围手术期给予免疫营养支持可以使感染性并发症的风险降低42%,手术部位感染的风险降低35%,然而病死率不受免疫营养支持治疗的影响[41]。有研究报道,手术患者术前给予免疫营养支持治疗可以显著降低感染发生率,术后给予免疫营养支持治疗也同样可降低感染发生率[42]。程蓉等[43]对肝癌切除术后患者给予营养支持治疗,结果提示肠内营养支持治疗可改善肝癌术后患者的营养状况,降低转氨酶、TNF-α、IL-6水平及术后并发症、不良反应发生率,提高3年无瘤生存率。术后选择适当的营养支持还可以改善术后氮平衡和免疫反应,减少术后并发症,缩短住院时间。术后早期给予肠内营养支持治疗的患者血清清蛋白和前清蛋白恢复较快,更能有效提高CD3+、CD4+和NK细胞水平[17]。

虽然手术前后肠内营养支持治疗均可改善恶性肿瘤患者的营养状况及免疫功能,但营养支持治疗的时机目前仍存在争议,究竟是应该术前开始,还是术后开始,目前未达成共识。有学者研究在胃癌患者术前和术后给予肠内营养支持治疗对于患者免疫功能及炎性反应的差异,结果发现术前1周给予肠内营养支持治疗的患者,其术后前清蛋白、IgG水平高于术后给予肠内营养支持治疗的患者,而炎性指标IL-6水平低于术后给予肠内营养支持治疗的患者,提示术前肠内营养支持治疗有利于促进胃癌患者胃肠营养物质的吸收,并可改善患者营养状况和免疫功能,减轻术后创伤引起的炎性反应,加快患者康复,提高临床治疗效果[44]。一项关于胰腺癌患者的meta分析结果提示:免疫营养支持治疗可显著降低术后感染发生率,尤其是伤口感染的发生率,并缩短住院时间,术前使用免疫营养支持治疗效果更显著,建议胰腺癌患者在接受手术时应充分给予免疫营养支持治疗,尤其是在术前[45]。另一项meta分析提示:术后肠内免疫营养支持治疗时间超过7 d,患者的CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、淋巴细胞数、前清蛋白水平均升高,但在术后7 d内效果不明显[46]。因此,对于胃肠道肿瘤患者,提倡在术前早期开始使用免疫营养支持治疗,如免疫营养支持治疗在术后开始,则建议治疗时间延长在7 d以上。

5 小 结

恶性肿瘤患者常面临着营养不良的风险,营养不良导致患者生活质量下降、感染发生率升高、住院时间延长、住院费用及死亡风险增加。在我国恶性肿瘤患者的治疗中,营养支持治疗没有得到很好的重视,营养支持治疗率低、治疗不规范是我国现状。营养支持治疗的最初目标是纠正或预防营养不良,改善免疫系统功能以降低感染发生率,并提高恶性肿瘤患者的生活质量;其最终目标是提高患者对于治疗的反应和耐受性,提高生存率,减少营养不良并发症的发生。营养支持治疗可改善肿瘤患者的免疫功能,降低感染发生率,缩短住院时间是毋庸置疑的。尽管目前大量的研究已经证实了肠内免疫营养支持治疗的优势,但是肠外营养支持治疗仍在外科患者中被广泛应用。根据目前的研究结果,推荐对肿瘤患者使用肠内免疫营养支持治疗,对于无法使用肠内营养支持治疗的患者,可考虑肠外营养支持治疗。对于营养支持治疗的开始时机目前仍存在争议,尽管术后营养支持治疗也可以改善患者的免疫功能,但术前使用营养支持治疗对于患者的获益要优于术后,因此仍建议对于恶性肿瘤患者术前早期就开始营养支持治疗。如果患者术后开始营养支持治疗,建议营养支持治疗时间超过7 d。营养支持治疗是肿瘤治疗的重要方面,应贯穿肿瘤治疗的全过程。营养支持治疗无法逆转已经存在的恶病质,因此,在肿瘤治疗的早期就应当重视营养支持治疗,预防肿瘤患者营养状况的进一步恶化,延长肿瘤患者的生存期。