原发性胆汁性胆管炎发生肝硬化失代偿危险因素评估病例对照研究*

刘亚兴 刘 尧 周桂琴△ 蔡 静 冯 颖 王晓静 陈佳良 王宪波

1.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京, 100015) 2.北京中医药大学第一临床医学院

原发性胆汁性胆管炎(又称原发性胆汁性肝硬化)(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性疾病,也是一种自身免疫性疾病,发病原因尚不明确,考虑与环境因素及遗传易感性关系密切[1]。在各年龄段的成人中,以中老年女性多见。其特点以非化脓性破坏性胆管炎为主,逐渐出现胆汁淤积、肝纤维化,随着疾病发展,最终导致肝硬化和肝衰竭[2]。

PBC的自然病程大致分4个阶段,①临床前期：生物化学指标无明显异常;②无症状期：有生物化学指标异常,但无明显症状;③症状期：有乏力、瘙痒等症状;④失代偿期：出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现[3]。有研究表明,已出现肝硬化患者的预后较差,且代偿期和失代偿期肝硬化PBC患者5年无肝脏移植生存率分别为77.1%和35.9%[4]。本研究回顾性分析了429例PBC患者的临床资料,以探讨影响PBC患者发生肝硬化失代偿的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过北京地坛医院电子病历数据库检索该院2008年8月至2019年12月所有入院诊断为PBC的住院患者(n=864)。PBC患者需满足以下标准,《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)》诊断标准：满足以下3条标准中的2条即可诊断：①存在胆汁淤积的生物化学证据(主要是ALP和GGT升高),且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻;②AMA/AMA-M2阳性,或其他PBC特异性自身抗体(抗gp210抗体、抗sp100抗体)阳性;③组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据[5]。

肝硬化代偿期患者还需满足以下四条之一：①组织学符合肝硬化诊断;②内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张,除外非肝硬化性门静脉高压;③B超、LSM或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征：如脾大、门静脉≥1.3 cm,LSM测定符合不同病因的肝硬化诊断界值。④无组织学、内镜或影像学检查者,以下检查指标异常提示存在肝硬化(需符合4条中2条)：ⓐPLT<100×109/L,且无其他原因可以解释;ⓑ血清Alb<35 g/L,排除营养不良或肾脏疾病等其他原因;ⓒINR>1.3或PT延长(停用溶栓或抗凝药7天以上);ⓓAST/PLT比率指数(APRI)：成人APRI评分>2。需注意降酶药物等因素对APRI的影响。肝硬化失代偿期患者还需有下列证据：①具备肝硬化的诊断依据;②出现门静脉高压相关并发症：如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、脓毒症等[6]。排除标准：排除其他肝病,如合并自身免疫性肝炎,病毒性肝炎,药物性肝损害,酒精性肝病,合并肝癌,胆管结石,胆囊炎等,TIPS术后,肝移植术后。经筛选,符合纳排标准的PBC肝硬化失代偿期患者共183例,PBC肝硬化代偿期患者共246例。

1.2 数据收集 患者纳入时年龄、性别、既往病史、既往熊去氧胆酸治疗史等均被记录。实验室指标均在北京地坛医院检验科检测,具体包括血常规：白细胞(WBC)、中性粒细胞(NE#)、淋巴细胞(LY#)、单核细胞(MO#)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(HGB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TBA)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、血肌酐(UREA)、尿酸(URCE)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、国家标准化比值(INR)、凝血酶时间(TT)、免疫球蛋白IgA(IgA)、免疫球蛋白IgM(IgM)、免疫球蛋白IgG(IgG)等,并计算中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、APRI评分、FIB-4指数。其中,APRI评分计算公式为：(AST/ULN)×100/PLT(109/L);FIB-4指数计算公式为：(年龄×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。

1.3 统计学方法 使用SPSS 26.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示,两组间采用独立样本t检验比较;非正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距[M(P25～P75)]表示,两组间采用(Mann-WhineyU)检验比较。计数资料组间采用χ2检验。通过二元logistic回归单因素分析后进行多因素分析来筛选出PBC进展至肝硬化失代偿期的危险因素。通过graphpad prism 8.0.1绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),观察曲线下面积,分析独立危险因素对PBC肝硬化失代偿期的鉴别能力。

2 结果

2.1 一般资料和检验结果 本研究共纳入429例PBC患者,我们对连续变量进行二分类处理,使模型更加客观,二分类的截止值为临床实验室检查的正常值。根据统计发现,大多数研究人群为女性(85.8%),PBC肝硬化失代偿期患者共183例,其中女性/男性为151/32(例),中位年龄为63岁。而PBC肝硬化代偿期患者共246例,女性/男性为217/29(例),中位年龄为54岁。PBC肝硬化失代偿期患者的WBC、NE#、LY#、MO#、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、Che、Alb、GGT、ALP、TC、TG、PTA水平均低于PBC肝硬化代偿期患者,且均具有统计学差异(P<0.05)。PBC肝硬化失代偿期患者的NLR、TBil、DBil、TBA、PT、INR、TT、CREA、IgA、IgM、ARPI评分、FIB-4指数水平均高于PBC肝硬化代偿期患者,且均具有统计学差异(P<0.05)。而两组患者的Glo、URCE、IgM水平比较则不具有统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 PBC总人群、肝硬化代偿期组及失代偿期组临床特征

2.2 logistic回归分析 通过文献,我们选出对肝硬化失代偿期有明显影响的因素进行单因素logistic回归分析,发现性别、WBC、NLR、RBC、HGB、PLT、TBil、Alb、TBA、PT、PTA、IgA、IgG、CREA对肝硬化发生失代偿有显著的影响(P<0.05)。并将单因素logistic回归分析出的结果纳入多因素logistic回归,发现随着年龄的增长、PLT<100×109/L、Alb<40 g/L、IgA>4.53 g/L是PBC患者发生肝硬化失代偿的独立危险因素(P均<0.05)。其比值比及95%CI分别为：ageOR=3.332(1.556～7.094),PLT<100×109/LOR=2.702(1.391～5.247); Alb<40 g/LOR=3.895(1.607～9.445);IgA>4.53 g/LOR=2.431(1.075～5.496),见表2。

表2 影响PBC肝硬化失代偿因素的单因素、多因素logistic回归分析

2.3 独立危险因素对PBC进展肝硬化失代偿期诊断价值 通过受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析显示,Alb、PLT、age、IgA诊断PBC肝硬化失代偿期ROC曲线下面积(AUC)分别为0.791、0.785、0.719、0.673。Alb、PLT对PBC肝硬化失代偿期鉴别能力稍高于age、IgA。见图1及表3。

图1 Alb、PLT、age、IgA 4组ROC曲线下面积图

表3 PLT、age、NLR、Alb、IgA对PBC肝硬化失代偿期诊断价值

3 讨论

本研究通过对429例PBC患者进行分析,通过查阅文献纳入影响肝硬化发生失代偿的因素进行单因素logistic回归分析,发现对PBC患者发生肝硬化失代偿有显著影响的因素包括年龄、WBC、NLR、RBC、Hgb、PLT、TBil、Alb、TBA、PT、PTA、IgA、IgG、CREA。再将这些显著影响肝硬化发生失代偿期因素进行多因素logistic回归分析发现,年龄的增长、血小板减低、白蛋白减低、IgA升高是PBC患者发生肝硬化失代偿的独立危险因素。

其中白蛋白OR值3.895 (95% 1.607～9.445),居第一位。肝硬化失代偿期最突出及最常见的临床表现是腹水,而白蛋白减少是引起腹水主要原因之一。也有研究发现,白蛋白与全身炎症程度相关,与肝硬化程度亦相关,还是预测患者一年的死亡率指标。氧化形式的白蛋白包括人非巯基白蛋白1和2(HNA1和HNA2),HNA1辅助合成促炎性细胞因子,为抑制肝硬化患者全身炎症提供了理论基础[7-9]。吕金龙等[10]人通过对59例肝炎肝硬化患者进行分析,发现总胆汁酸、白蛋白、胆碱酯酶水平与Child-Pugh分级有关系,白蛋白水平与Child-Pugh分级成负相关。一项多中心、随机试验通过将431例利尿剂无效的肝硬化腹水患者分为标准药物治疗组及标准药物加白蛋白组进行治疗,18个月后加用白蛋白组患者的总生存率(77%)明显高于标准药物组(66%),死亡风险也降低了38%[11]。这表明白蛋白低下与PBC肝硬化失代偿期疾病进展有密切关系,是疾病进展的独立危险因素。

其次为血小板计数,其OR值为2.702(95% 1.391～5.247)。血小板较少的原因可能与肝硬化导致的门静脉高压或脾功能亢进有关,也可能与TPO水平有关[12]。Huang等[13]人通过对96名PBC患者进行回顾性分析,无PBC相关并发症患者的PLT中位数为192×109/L,有PBC相关并发症患者的为125×109/L,两者P值<0.05,差异有统计学意义,并且通过COX回归分析,发现血小板计数降低是PBC相关并发症的预测因素。Bleibel等[14]人通过研究发现的中度或重度血小板减少是肝病患者晚期预后及病死率的独立危险因素。这些研究的结果与本文血小板减少是PBC肝硬化失代偿期的独立危险因素相符合。

IgA的OR值为2.431(95% 1.075～5.496)。林莎等[9]人将104例肝硬化患者分为代偿组(72)和失代偿组(32),失代偿组患者IgA水平525.0 md/dL(378.3～673.5)明显高于代偿期组370.5 md/dL(244.3～506.5),且P<0.05,并通过logistic分析发现,IgA是肝硬化的危险因素之一。Watt等[15]人的研究表明IgA是预测慢性丙肝肝硬化程度的危险因素之一。陈晨等[16]人对90名肝硬化慢性肝衰竭患者的免疫球蛋白及肝功能指标水平进行分析,结果显示IgA是肝硬化肝衰竭患者死亡的独立危险因素之一(P<0.05)。这与我们得出的结论相符,但肝硬化失代偿期患者血清IgA水平升高的机理并未阐明,有可能与肝硬化患者腹水引起的感染相关。

年龄的OR值为3.082(95%CI1.436～6.617),但年龄因素多存在偏倚,暂不予考虑。

本研究得出的结果提示除PBC诊疗指南提出的疗效评价指标变化外,在治疗患者过程中可以通过定期检查上述指标对病情进行监测,及时发现治疗效果不佳出现肝硬化失代偿期风险较高患者,并调整治疗措施。并且从研究得出界值看：PLT<100×109/L、Alb<40 g/L,这两个数值相对还是较高的,这提示我们PBC患者一旦进展至肝硬化阶段如果病情得不到很好控制,疾病从代偿期进展至失代偿期可能会较快,这是值得我们重视的。

综上所述,随着年龄的升高、WBC、PLT水平降低,而IgA的水平升高可作为PBC肝硬化失代偿期疾病进展的评判指标。但在临床中,影响PBC患者发生肝硬化失代偿的因素较多,本研究也存在一些不足之处,本研究是对单中心的数据进行分析,回顾性研究,没有健康人群对照,也未进行组织学验证等。明确年龄、Alb、PLT、IgA对PBC疾病进展的评判价值,还需要多中心,前瞻对照及组织学验证等进一步研究。