度拉糖肽对2型糖尿病合并冠心病患者心肌缺血总负荷及内皮功能的影响

王文琦,丁海霞,张 涛*

(1.锦州医科大学附属第一医院全科医学科,辽宁 锦州 121001;2.河北医科大学第四医院内分泌科,河北 石家庄 050011)

糖尿病患病率逐年增高,我国2015—2017年流行病学调查结果显示,糖尿病患病率已达到11.2%[1],成为世界糖尿病患病例数最多的国家,其中90%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。T2DM的主要危害在于其慢性并发症,其中心血管疾病是糖尿病的主要死亡原因[2],T2DM合并冠心病进一步增加患者的死亡风险[3]。因此,《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]推荐,T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)或心血管风险高危者,不论其血糖是否达标,均应在二甲双胍应用的基础上加用胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)。但GLP-1RA能否改善心肌供血、降低心肌缺血的发生仍有待进一步研究及探索。心肌缺血总负荷是指 24 h 内有症状和无症状性心肌缺血患者的心电图 ST段水平或下斜型压低幅度、总阵次和总时间的乘积,可直观反映心肌缺血的程度,是一项无创的判断心肌缺血严重程度的客观指标。有研究指出,心肌缺血总负荷增加常导致患者出现冠状动脉事件,临床可通过行动态心电图来检查心肌缺血程度,进行不良预后评估[5]。糖尿病可导致心血管内皮功能障碍,是导致ASVCD发生及发展的原因之一;本研究通过观察度拉糖肽对T2DM合并冠心病患者心肌缺血总负荷及内皮功能的影响,进一步探讨其心血管保护作用及其机制。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选择2020年1月—2021年12月锦州医科大学附属第一医院收治的T2DM合并冠心病患者112例,纳入标准:①均符合T2DM诊断标准[4],经冠状动脉CT血管造影(CT angiography,CTA)证实合并冠心病;②年龄45～80岁;③糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)7.0%～9.5%。排除标准:①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病;②急性冠状动脉综合征或合并严重心功能不全、肝肾功能不全者;③心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及肺栓塞者;④合并免疫系统疾病、恶性肿瘤及精神疾病不能配合者。

按本研究经医院伦理委员会审核批准(伦理号:202279),所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2照随机数字表法 将患者分为常规治疗组和度拉糖肽治疗组,每组56例。常规治疗组失访2例,完成观察54例;度拉糖肽治疗组失访1例,完成观察55例;2组性别、年龄、糖尿病病程等差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

1.3方法 2组均常规制定糖尿病饮食及运动方案并严格执行,均口服二甲双胍缓释片(默克公司生产)1.0 g,2次/d,每晚21∶00皮下注射甘精胰岛素注射液(赛诺菲公司生产)0.2 U/kg体重,根据空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)情况调整剂量,FPG目标值4.4～7.0 mmol/L,停用其他降糖药物。2组患者均口服阿司匹林肠溶片(拜耳公司生产)100 mg/d抗血小板;阿托伐他汀钙片(辉瑞公司生产)20 mg/d调脂;单硝酸异山梨酯缓释片(阿斯利康公司生产)60 mg/d治疗和预防心绞痛。如患者合并高血压,则应用盐酸贝那普利片(诺华公司生产)控制血压。在此基础上,度拉糖肽治疗组皮下注射度拉糖肽注射液(礼来公司生产)1.5 mg,1次/周。

1.4观察指标 ①2组患者分别于治疗前和治疗后3个月检测身高、体重,计算体重指数(body mass index,BMI),检测收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、FPG、HbA1c、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TC)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio,ACR);记录两组患者胰岛素用量及低血糖发生率。②行24 h动态心电图检查,由专人负责佩戴并进行结果分析,检测期间严格执行已制定的饮食与运动方案,并记录是否发生胸闷、发憋等相应症状。③心肌缺血总负荷测算,使用DelMar Avionics 12导动态心电图系统和ZH5662自动扫描算法分析系统测定24 h内动态心电图,窦性心律时间和有效分析信号时间在22 h以上,记录患者的心肌缺血时间、次数、ST段压低幅度,心肌缺血总负荷以24 h内心肌缺血发作的总持续时间、全部心肌缺血的发作幅度,结果以ST段压低持续时间乘下降幅度表示[6]。④2组患者分别于治疗前和治疗后3个月采集清晨空腹坐位静脉血5 mL,3 000 r/min的速度离心15 min,取血清,用酶联免疫吸附法检测血管内皮素1(endothelin-1,ET-1)水平;用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(nitric oxide,NO)水平;用高敏比浊分析法测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

1.5统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件处理数据。正态分布的计量资料比较采用t检验,非正态分布资料的计量资料比较采用秩和检验;计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后临床及检验指标比较 治疗前,2组患者BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、ACR差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组FPG、LDL-C均低于治疗前,度拉糖肽治疗组BMI、HbA1c、TG、ACR低于治疗前,度拉糖肽治疗组BMI、LDL-C、ACR低于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后临床及检验指标比较Table 2 Comparison of clinical and laboratory indexes between two groups before and after treatment

表2 (续)

2.22组胰岛素用量及低血糖发生率比较 因入组后有胰岛素剂量调整期,故仅比较了治疗后甘精胰岛素注射液的日用量,常规治疗组甘精胰岛素日用量和低血糖发生率低于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组甘精胰岛素注射液日剂量和低血糖发生率比较Table 3 Comparison of the daily dose of insulin glargine injection and the incidence of hypoglycemia between two groups

2.32组治疗前后心肌缺血总负荷比较 治疗前,2组心肌缺血总负荷差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组心肌缺血总负荷均明显低于治疗前,度拉糖肽治疗组治疗后明显低于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后心肌缺血总负荷比较Table 4 Comparison of total load of myocardial ischemia between two groups before and after treatment

2.42组治疗前后内皮功能及炎症指标比较 治疗前,2组ET-1、NO、hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组ET-1、hs-CRP水平低于治疗前,NO水平高于治疗前,度拉糖肽治疗组ET-1、hs-CRP水平低于常规治疗组,NO水平高于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后ET-1、NO、hs-CRP水平比较Table 5 Comparison of ET-1, NO and hs-CRP levels between two groups before and after treatment

3 讨 论

随着人口老龄化增加和生活方式的改变,T2DM和冠心病发病均呈现逐年上升趋势。冠心病是一种由冠状动脉粥样硬化引发心肌缺血、缺氧导致的心血管疾病,其发生、发展与胰岛素抵抗密不可分[7],而胰岛素抵抗又是伴随糖尿病始终的病理生理状态。糖尿病患者心血管疾病的发生率风险是普通人的2～4倍[8],二者相互影响,促进疾病进展。

心脏活动需要足够的血液和氧供给,正常情况下,冠状动脉能维持心脏充足的血液和氧供[9]。多种促炎因子导致内膜损伤,脂质代谢异常、脂质沉积,导致粥样斑块形成,冠状动脉狭窄,引起心肌供血、供氧不足,导致相应心肌出现缺血性表现。经皮冠状动脉造影检查(percutaneous coronary angiography,PTCA)是诊断冠状动脉狭窄程度的金标准,但其为有创检查,冠状动脉CTA与PTCA具有具有较好的相关性,临床普遍应用CTA来观察冠状动脉是否存在狭窄。24 h动态心电图心肌缺血总负荷为冠心病病情程度评估的另一重要手段且为无创手段,对于因冠状动脉粥样硬化、狭窄、闭塞导致的心肌缺血、缺氧,能够客观定量地记录、分析其严重程度和持续时间,与冠状动脉狭窄程度有较好的相关性,因此,心肌缺血总负荷也可以作为疗效和冠心病进展程度的观测指标[10]。

度拉糖肽是近年来应用于临床的新一代降糖药物,通过激活GLP-1受体,以血糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌,增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取,抑制肝糖原的输出,抑制胃排空,降低食欲[11]。度拉糖肽因其强效降糖且不增加低血糖风险[12]受到青睐,而本研究中制定了统一的FPG控制目标,通过调整甘精胰岛素注射液的剂量来实现该目标。结果显示,在FPG和HbA1c控制相似的情况下,度拉糖肽治疗组胰岛素用量明显减少,低血糖发生率明显降低,表明度拉糖肽强效降糖,血糖依赖性降低血糖,减少了低血糖风险;度拉糖肽治疗组患者治疗后BMI、LDL-C、ACR均低于常规治疗组,表明度拉糖肽通过改善多重心血管危险因素实现了对心血管的保护作用[13]。其心血管保护作用是独立于降糖之外的。GLP-1受体广泛分布在胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪和骨骼肌等[14-15],也提示度拉糖肽有多种作用机制。有研究[16]提示,度拉糖肽通过抗血管平滑肌细胞、血管内皮细胞增殖,降低氧化应激,促进一氧化氮生成增加,增加微血管血流等,改善高血糖对心血管的损害。本研究结果显示,经度拉糖肽治疗3个月,在HbA1c水平相似的情况下,血清炎症因子hs-CRP水平明显降低,ET-1水平也明显降低,NO水平明显提高,也表明度拉糖肽通过减轻血管炎症反应,保护血管内皮功能,减缓动脉硬化的发生,使心肌血供得到改善,从而明显减少了患者心肌缺血总负荷,从根本上减轻和延缓了冠心病的进展,具有很好的心血管保护作用。通过无创的心肌缺血评价指标—动态心电图心肌缺血总负荷检测证实了度拉糖肽的心血管保护作用,为度拉糖肽在T2DM合并冠心病患者的应用提供了新的理论依据和临床证据。

度拉糖肽主要改善餐后血糖,本研究结果显示,2组治疗后FPG和HbA1c差异无统计学意义,推测餐后血糖影响因素较多,排除混杂因素较困难,也因此未将餐后血糖选入观察指标当中;此外,由于观察病例数和检测指标较少,观察时间尚短,有待于在今后的临床工作及研究中扩大样本量,延长观察时间,进一步证实度拉糖肽在合并冠心病的糖尿病患者中的获益之处。