糖尿病周围神经病变炎症因子变化及与神经传导速度相关性

张桐毓,杨传慧,徐 宁

(江苏省连云港市第一人民医院内分泌科,江苏 连云港 222000)

近50%的糖尿病患者发展为糖尿病周围神经病变(dabetic peripheral neuropathy,DPN), 20%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者表现为DPN[1]。DPN是导致患者感觉丧失、疼痛、步态障碍、跌倒、足溃疡、截肢、残疾以及生活质量下降的主要原因[2]。确定可控的DPN的危险因素并在早期加以有效地控制,对于预防与治疗DPN相关损害和降低社会疾病负担至关重要[3]。研究表明DPN SD大鼠中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)、巨噬细胞炎症蛋白1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)等炎症因子高表达与DPN发展密切相关[4-6]。本研究分析DPN炎症因子变化及与神经传导速度相关性,为临床DPN治疗提供参考依据。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2018年3月—2020年4月江苏省连云港市第一人民医院收治的T2DM患者114例,依据密歇根神经病变筛查表[7]将患者分为T2DM组(34例)和DPN组(80例),其中T2DM组男性22例,女性12例;年龄36～77岁,平均(56.91±8.24)岁;体重45～79 kg,平均(61.22±6.54)kg;病程3～9年,平均(5.83±1.81)年;高血压19例、吸烟11例、饮酒7例。DPN组男性53例,女性27例;年龄39～78岁,平均(57.64±7.71)岁;体重48～77 kg,平均(62.47±6.25) kg;病程2～18年,平均(11.27±3.18)年;高血压38例、吸烟26例、饮酒15例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2选取标准 纳入标准:①均符合T2DM临床诊断分型标准[8];②年龄>18岁;③临床资料完整;④签署该项研究的知情同意书。排除标准:①患有其他类型糖尿病,如1型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病;②同时患有红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎、艾滋病等结缔组织疾病或免疫系统疾病;③感染真菌、细菌、病毒等疾病如乙型肝炎、肺结核、肺炎;④半年内接受过创伤性手术治疗;⑤合并及其他引起周围神经病变疾病如中风后遗症、颈椎病、神经炎、肝肾功能衰竭的患者。

1.3方法

1.3.1血糖相关指标的检测 采集患者空腹、餐后2 h血液标本3 mL,采用葡萄糖氧化酶法测定患者空腹血糖(fasting blood sugar,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2 hPG);高效液相色谱检测患者糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)含量。

1.3.2血清炎症因子的检测 清晨,抽取两组患者空腹状态下的静脉血4 mL,置于肝素抗凝管中,备用。静止2 h,使血清析出。4 ℃条件下,在3 000 r/min转速下离心10 min,仔细收集上清。按照酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒说明书方法进行操作对血清样本中炎症因子水平,主要包括TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1含量进行检测。

1.3.3神经传导速度检测 由1名经验丰富的专科医生对患者的神经传导速度进行监测。采用肌电图(electromyography,EMG)诱发电位反应装置(Nicolet Viking IV,美国)监测两组患者正中神经、腓神经的运动和感觉传导速度。

1.4观察指标 比较两组患者一般资料及生化指标;分析血清炎症因子与神经传导速度的相关性;分析正中神经、腓神经的运动和感觉传导速度的影响因素。

1.5统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用χ2检验,血清炎症因子与神经传导速度的相关性采用Pearson分析,神经传导速度的影响因素采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者一般资料及生化指标比较 DPN组FPG、2 hPG、HbA1c、TNF-α、MIP-1α高于T2DM组, IL-1β、IL-10、正中神经、腓神经的运动、感觉传导速度低于T2DM组(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及生化指标比较Table 1 Comparison of general information and biochemical indexes between two groups

2.2血清炎症因子和神经传导速度的相关性分析 IL-1β与正中神经、腓神经运动和感觉传导速度成正相关(P<0.05);TNF-α、MIP-1α分别与正中神经、腓神经运动和感觉传导速度呈负相关(P<0.05);IL-10与正中神经、腓神经运动和感觉传导速度无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 血清炎症因子和神经传导速度的Pearson分析Table 2 Pearson analysis of serum inflammatory factors and neural conduction velocity

2.3神经传导速度的Logistic回归分析 将患者是否发生正中神经传导异常作为因变量(否=0、是=1),将单因素分析有意义的指标(病程、FPG、2 hPG、HbA1c、TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1α)作为自变量(赋值均为实测值),进行多因素Logistic回归分析(引入水准为0.05,排除水准为1.00),结果显示:病程[OR=6.907(95%CI:1.343～35.529)]、HbA1c[OR=8.433(95%CI:1.154～61.633)]、TNF-α[OR=9.401(95%CI:1.910～46.271)]是正中神经传导异常的影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 正中神经传导异常的多因素Logistic回归分析参数Table 3 Parameters of multivariate Logistic regression analysis of conduction abnormalities of median nerve

将患者是否发生腓神经传导异常作为因变量(否=0、是=1),将单因素分析有意义的指标(病程、FPG、2h PG、HbA1c、TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1α)作为自变量(赋值均为实测值),进行多因素Logistic回归分析(引入水准为0.05,排除水准为1.00),结果显示:年龄[OR=2.842(95%CI:1.113～7.257)]、HbA1c[OR=4.314(95%CI:1.673～11.125)]、TNF-α[OR=8.730(95%CI:1.310～57.828)]是腓神经传导异常的影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 腓神经传导异常的多因素Logistic回归分析参数Table 4 Parameters of multivariate Logistic regression analysis of conduction abnormalities of peroneal nerve

3 讨 论

高血糖在DPN的发生发展中起着关键作用,氧化应激是高血糖中细胞损伤的常见途径[9-12]。最近的研究[13-14]表明,Nrf2-NF-κB通路相关的氧化应激和炎症反应与DPN发展存在一定的相关性。Nrf2和NF-κB是两个氧化还原调控转录因子,参与氧化应激、炎症、细胞生长和凋亡。高血糖状态下NF-κB活性增强,促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达量升高,并进一步诱导一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的产生,这些蛋白质和酶是神经元细胞中引发和放大炎症过程的介质[15-16]。

本研究结果显示,DPN患者血清TNF-α、MIP-1α含量高于T2DM患者,而IL-1β、IL-10则低于T2DM患者,提示炎症因子与DPN之间存在一定的相关性。远端感觉-运动神经病变是最常见的糖尿病并发症之一,由于感觉运动功能障碍和下肢截肢而严重损害生活质量[17-20]。降糖治疗、硫辛酸、醛糖还原酶抑制剂依帕司他是预防DPN发生或进展的有效方法。神经传导速度的检测通常用于临床上神经元功能的评估,同时也是DPN严重程度的有用定量方法。本研究证实IL-1β与正中神经、腓神经运动和感觉传导速度呈正相关;TNF-α、MIP-1α分别与正中神经、腓神经运动和感觉传导速度呈负相关,表明DPN患者炎症因子变化与TNF-α、MIP-1α、IL-1β相关,而与IL-10的相关性不大,炎症因子可能通过调节体内微环境影响DPN的发生于发展[21-22]。

实际临床上,糖尿病神经病变通常通过客观和主观的综合评估判定,美国神经学学会的一份共识[23-24]认为综合症状、体征和电生理测试结果可对远端对称性多发性神经病变作出最准确的诊断。以往的研究显示,年龄、性别、糖尿病病程和血糖是影响神经传导的关键因素,本研究对患者的一般资料包括年龄、性别、病程,生化指标包括血糖指标、炎症因子等因素进行分析,发现正中神经运动传导速度的影响因素为病程、HbA1c、TNF-α,正中神经感觉传导速度的影响因素为年龄、TNF-α、HbA1c,腓神经运动传导速度的影响因素为TNF-α、MIP-1α,腓神经感觉传导速度的影响因素为年龄、病程、FPG、MIP-1。Nrf2-NF-κB信号通路参与氧化应激,调控ROS和MDA的生成。提示这些因素可能通过调节氧化应激产物如ROS和MDA的生成以及氧化或抗氧化剂活性,调节神经传导速度。感觉与运动传导速度影响因素不同,可能与神经信号传导的机制有关。

综上所述,DPN患者神经传导速度与TNF-α、MIP-1α、IL-1β的变化密切相关。建议在临床中可通过对TNF-α、MIP-1α及IL-1β水平进行检测,以对DPN患者神经传导速度进行评估。本研究的不足之处在于多纳入的病例样本数量较少,且为单中心研究,在后续的研究中还需扩大样本容量,并联合多中心医院共同进行进一步的深入研究。