低密度脂蛋白胆固醇/残余胆固醇的一致性/非一致性对2型糖尿病患者随访发生心脑血管事件的预测价值分析

马雪莲 常国花 赵洪星

257000 东营市东营区人民医院检验科(马雪莲、赵洪星),心内科(常国花)

对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者来说,控制血脂是改善预后的重要方面[1]。既往的一系列流行病学调查结果显示低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是各种脂蛋白中最重要的一种。然而,随着近年来他汀类药物的广泛使用,目前的研究重点转移到富含三酰甘油(triglyceride,TG)的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRL)上[2]。而TRL也是DM患者中他汀类药物无法控制的血脂指标。越来越多的证据表明TRL与DM的发病有关[3]。其中,残留胆固醇(remnant cholesterol,RC)是TRL的胆固醇含量,由极低密度脂蛋白(very LDL,vLDL)、中等密度脂蛋白和乳糜粒残留组成。尽管临床上可将血浆TG作为TRL或RC的替代指标,但它们代表不同的血脂紊乱[4]。与TG相比,TRL中的胆固醇含量对心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的直接贡献更大,故RC在血脂管理中受到重视。

近年来,在最佳LDL-C被提出作为一级预防的观点后,高水平的RC被提出作为CVD残留风险的部分原因。然而,随着研究的继续,RC和CVD之间的联系似乎超过了LDL-C,故引入了一个新的不一致/一致的LDL-C/RC的观点[5]。特别是在DM患病率日益增加的背景下,研究LDL-C和RC的不一致/一致的临床意义将变得越来越重要,因为两者的水平在DM患者中都在升高。根据预防肾脏和血管终末期疾病研究,特定的TRL和LDL-C颗粒与DM有关,但不一致/一致的LDL-C/RC与DM预后的关系需要更多研究来进一步阐明。因此,本研究旨在探讨LDL-C/RC的不一致/一致与T2DM患者随访发生不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular disease,MACCE)的相关性,以此为临床提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

连续选取2018年1月至2020年1月在东营市东营区人民医院住院的T2DM患者426例,其中男性225例(52.8%),女性201例(47.2%),年龄31～76岁,平均(48.7±16.9)岁。所有患者按照入院时的LDL-C和RC的一致性/非一致性分组。纳入标准:(1)T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》诊断标准[6];(2)年龄21～80岁,性别不限;(3)LDL-C和RC等数据完整;(4)同意本研究方案和随访计划。排除标准:(1)严重心力衰竭、呼吸功能衰竭或肝肾功能衰竭;(2) 入院前6个月发生急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、短暂性脑缺血发作或卒中;(3)甲状腺功能异常、瓣膜性心脏病患者;(4)妊娠、哺乳患者;(5)无RC或LDL-C数据,或RC≤0的患者;(6)数据不完整或不同意随访。本研究符合赫尔辛基医学研究的伦理要求,所有患者均知情同意,获得本院的伦理批准(伦理号:EC-20221118-1026)。

1.2 方法

通过我院HIS病案系统,收集入组患者的基本信息,包括:年龄、性别、目前吸烟、饮酒史;记录既往病史,包括高血压、高血脂、心房颤动、陈旧心肌梗死、陈旧卒中、慢性肾脏病等。此外,记录患者入院当日或次日晨空腹抽血检测的实验室指标,包括血常规、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血尿酸、肌酐、胰岛素;记录血脂水平,包括TG、总胆固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。通过计算得出RC,公式为RC=TC-(LDL-C+HDL-C)。同时,记录患者的超声心动图检测的心功能,包括左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LVESd)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)。同时,记录药物治疗情况,包括二甲双胍、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor Ⅱ blocker,ARB)/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporters 2 inhibitor,SGLT2i)和他汀。

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1.3 分组

将表1中P<0.15的变量(年龄、男性比例、目前吸烟、饮酒史、高血压、高血脂、心房颤动、陈旧心肌梗死、卒中、慢性肾脏病、血白细胞、空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰岛素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀)纳入多因素Cox回归分析,结果显示年龄、高血压、陈旧心肌梗死、卒中史、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均与MACCE独立正相关(均为P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均与MACCE独立负相关(均为P<0.05)。调整年龄、高血压、陈旧心肌梗死、卒中史、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血肌酐、LDL-C、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等因素后,RC仍与MACCE独立正相关(HR=1.783,95%CI:1.215～3.364,P=0.004)。

1.4 观察指标的定义和随访

如表1所示,四组的年龄、男性比例、饮酒史、高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、卒中、慢性肾脏病、血白细胞、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰岛素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等的差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者的基线临床资料情况

对所有患者进行门诊随访或电话随访,由我科受过专门培训的2名主治医师负责核对,护士负责录入数据库。主要观察MACCE,包括心血管死亡、急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、短暂性脑缺血发作或卒中,随访截止到2021年12月。

表1 四组患者基线临床资料比较

2.2 患者的预后比较

此外,LDL-C/RC一致性增高可显著增加发生动脉粥样硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的发生风险。在一项纳入17 532例冠心病患者的研究中,中位随访18.7年发现共有2 143例ASCVD事件。经过包括LDL-C和apoB在内的多变量调整,发现LogRC与ASCVD风险增加明显相关(HR=1.65)[9]。此外,与高RC/高LDL-C组相比,高RC/低LDL-C组的ASCVD风险增加21%(HR=1.21),但低RC/高LDL-C组的ASCVD风险却无明显增加[9]。RC也与卒中事件显著相关。通过对开滦研究队列中的38 556例参与者经过7.0年的中位随访,发现1 058例被新诊断为缺血性卒中。在调整了基线资料后发现,按照RC的四分位数分组,与最低的四分位数组相比,RC平均值的最高四分位数组的缺血性卒中风险显著增加(HR=1.27)[10]。近期韩国的一项研究,通过使用韩国国民健康保险公司的数据库,纳入了2009—2012年定期接受健康检查的1 956 452例无ASCVD病史的T2DM患者。中位随访8.1年期间,共发生50 120例(2.56%)心肌梗死患者和73 231例(3.74%)缺血性卒中。与RC浓度最低四分位数组相比,RC浓度处于最高四分位数组发生心肌梗死的校正风险比为1.28,发生缺血性卒中的校正风险比为1.22[11]。同时,在T2DM病程长的患者中,RC浓度最高四分位患者发生CVD的风险也显著增加。与RC浓度较低的患者相比,RC浓度≥30 mg/dl的患者具有更高的CVD风险[11]。在本研究中,平均随访时间为26.1个月,与低LDL-C/低RC组比较,高LDL-C/高RC组的MACCE发生风险最高(HR=2.814),其次为低LDL-C/高RC组(HR=2.471)和高LDL-C/低RC组(HR=1.538)。因此,RC有助于判断T2DM患者中LDL-C水平无法预测的潜在MACCE的风险。

表2 四组患者预后比较[例(%)]

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如图1所示,K-M生存分析和log-rank检验结果显示,与低LDL-C/低RC组比较,高LDL-C/高RC组的MACCE发生风险最高(HR=2.814,95%CI:1.673～5.289),其次为低LDL-C/高RC组(HR=2.471,95%CI:1.412～4.185)和高LDL-C/低RC组(HR=1.538,95%CI:1.119～2.374)。

图1 四组患者随访发生心脑血管事件风险的生存分析图

LDL-C/RC一致性增高可显著增加DM的发生风险。PREDIMED试验发现基线TC、RC与MACCE相关[7]。血清中高水平RC可渗透至动脉壁,比LDL-C更容易被巨噬细胞捕获吸收,形成泡沫细胞。近期的一项研究从中国健康与营养调查中招募了7 308例无DM病史的受试者作为研究对象[8]。根据LDL-C(100 mg/dl)和RC(24 mg/dl)水平分为4组,共有625例(8.55%)患者是新诊断的DM患者。结果发现,与高LDL-C/低RC组相比,低LDL-C/高RC组在DM患者中更常见。经多因素调整后,LDL-C和RC升高与DM明显相关。此外,与低LDL-C/低RC组相比,低LDL-C/高RC组和高LDL-C/低RC组的患DM的风险分别高4.04倍和1.61倍。此外,发现胰岛素抵抗和炎症部分介导了RC和DM之间的关联[8]。

2.3 发生MACCE的相关因素

按照LDL-C/RC的一致性/非一致性分组。根据ESC 2019血脂管理指南等,LDL-C和RC的界值分为2.6 mmol/L和0.62 mmol/L。426例DM患者分为四组,包括低LDL-C/低RC组(104例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)、低LDL-C/高RC组(82例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)、高LDL-C/低RC组(132例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)和高LDL-C/高RC组(108例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)。

3 讨论

此外,高LDL-C/高RC组、低LDL-C/高RC组和高LDL-C/低RC组的急性冠状动脉综合征发生风险(分别为HR=2.254,95%CI:1.636～3.804;HR=1.925,95%CI:1.474～2.774;HR=1.516,95%CI:1.203～2.407)、急性心力衰竭发生风险(分别为HR=1.875,95%CI:1.352～2.318;HR=2.004,95%CI:1.481～3.752;HR=1.073,95%CI:1.008～1.318)、短暂性脑缺血发作发生风险(分别为HR=2.385,95%CI:1.620～3.719;HR=1.914,95%CI:1.268～2.884;HR=1.183,95%CI:1.047～1.473)和脑卒中发生风险(分别为HR=2.553,95%CI:1.469～3.991;HR=1.694,95%CI:1.235～2.805;HR=1.052,95%CI:1.014～1.341)均显著高于低LDL-C/低RC组(均为P<0.05),但四组的心血管死亡风险相似,差异无统计学意义(P=0.074)。

如表2所示,纳入的426例T2DM患者,随访18～45个月,平均随访时间为(26.1±12.7)个月,107例(25.1%)患者发生MACCE,包括35例(8.2%)急性冠状动脉综合征,18例(4.2%)急性心力衰竭,7例(1.6%)心血管死亡,26例(6.1%)短暂性脑缺血发作,19例(4.5%)卒中(13例缺血性卒中、6例出血性卒中)。四组发生MACCE的患者分别有16例(15.4%)、26例(31.7%)、25例(18.9%)和40例(37.0%)。

影响T2DM患者发生MACCE的相关因素多。既往研究证实,传统的ASCVD因素,包括年龄、吸烟、高血压、高血脂等均与发生MACCE相关[12-13]。此外,陈旧心肌梗死、卒中史、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血肌酐等也被证实与之相关[14-15]。本研究中,经过多因素Cox回归分析,我们发现,年龄、高血压、陈旧心肌梗死、卒中史、糖化血红蛋白、C反应蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均与MACCE独立正相关(均为P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均与MACCE独立负相关(均为P<0.05)。调整相关因素后,RC仍与MACCE独立正相关(HR=1.783)。本研究提示,RC与T2DM患者的MACCE的发生发展具有相关性,可成为患者早期预警的临床指标,对临床具有重要的借鉴意义。

综上所述,独立于LDL-C,血清RC水平也与T2DM患者发生MACCE的风险独立相关。基线LDL-C/RC一致性可显著影响T2DM患者随访发生MACCE的风险。其中,高LDL-C/高RC组的MACCE发生风险最高。但是,本研究为单中心分析,样本量有限,基线资料不匹配,随访时间短,有一些局限性,故还需要更多高质量研究证实[16-18]。

最后，确立 “一批项目”。根据规划落实项目，明确各阶段建设任务，推进信息化项目建设，坚持“平台统一搭建、应用专项开发”的要求，结合“需求与缓急、共享与安全”的原则，按需开发专项应用，发挥好项目在促进信息化资源整合、共享方面的作用。

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利益冲突：无