心可舒防治氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性的临床观察

申音，刘勇，黎明春

1.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000；2.赣州市肿瘤医院，江西 赣州 341000

氟尿嘧啶、卡培他滨等氟尿嘧啶类药物是结直肠恶性肿瘤全身治疗中主要治疗药物［1-5］，部分接受氟尿嘧啶类药物治疗的患者会表现出不同程度的心脏毒性［6-9］。目前临床对氟尿嘧啶类药物所导致的心脏毒性缺乏系统性认识［10-11］，也没有相应的早期防治措施，严重影响了患者治疗的获益及生存质量。多项研究［12-14］报道，心可舒具有活血化瘀、行气止痛之功效，可用于气滞血瘀引起的胸闷、心悸，以及冠心病心绞痛、高血脂、心律失常等相关证候的患者。目前心可舒在防治氟尿嘧啶类抗肿瘤药物致心脏毒性方面的疗效及安全性研究尚未见相关报道。为此，本研究拟探讨心可舒防治氟尿嘧啶类药物所致心脏毒性的疗效及安全性，深化对氟尿嘧啶类药物所致心脏毒性的认识，以期为其防治提供新的借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2021 年12 月赣南医学院第一附属医院和赣州市肿瘤医院收治接受含氟尿嘧啶类药物方案［如氟尿嘧啶+奥沙利铂+左亚叶酸钙方案（mFOLFOX6）或奥沙利铂+卡培他滨方案（XELOX），或单药Cap 方案）］治疗的结直肠恶性肿瘤患者68 例作为研究对象，其中女（男）35 例（33 例），年龄范围为18～65 岁，年龄（52.62±10.39）岁，卡氏（Karnofsky，KPS，百分法）［15］评分介于 70～100 分 。根据研究对象的治疗意愿性随机均分为对照组和观察组，且两组研究对象的一般资料构成情况比较均差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 研究对象的一般资料

1.2 纳排标准

纳入标准：研究对象均经病理学或细胞学确诊为ⅡB-Ⅳ期结直肠恶性肿瘤［符合国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤结节转移（Tumor Node Metastasis，TNM）分期系统第8 版］，术后辅助化疗或潜在可切除的转化治疗，且对含氟尿嘧啶类药物方案初始治疗敏感并耐受，心肝肾等功能基本正常，KPS 评分≥70 分，预计生存时间＞6 个月，依从性较好，并自愿签署知情同意书及参加本研究。排除标准：存在抗肿瘤药物治疗禁忌，治疗方案中包含蒽环和蒽醌类药物、类似心可舒主要成分的药物，禁食或无法吞咽状态，严重代谢综合征或伴有未控制的心血管疾病，妊娠哺乳期，依从性缺乏等患者。

1.3 研究方法

1.3.1 对照组治疗 采用mFOLFOX6 方案，分别使用注射用奥沙利铂85 mg/m2+5%葡萄糖注射液（5%GS）500 mL、于第1 天静脉滴注，注射用左亚叶酸钙200 mg/m2+生理盐水注射液（NS）100 mL、于第1天静脉滴注，并于第1 天先给予氟尿嘧啶注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959，规格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2+NS 10 mL 静脉注射使其快速达到较高的血药浓度后，立即再予以氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2+NS 约80 mL、使最终液体总量≤300 mL 进行缓慢持续泵注来维持其有效的治疗血药浓度（泵注持续时间约46 h～48 h）；每2 周1个疗程，治疗疗程时长为直至指南推荐的24 周或不耐受换用其他治疗方案。或采用XELOX 方案，注射用奥沙利铂，130 mg/m2+5%GS 500 mL、于第1 天静脉滴注+卡培他滨片1 000 mg/m2，于第1～14天持续进行早、晚各1 次口服，后休息暂停1 周；每3 周一个疗程，治疗疗程时长直至指南推荐的24周或不耐受换用其他治疗方案。或单药卡培他滨片1 250 mg/m2，于第1～14 天持续进行早、晚各1 次口服，后休息暂停1 周；每3 周1 个疗程，治疗疗程时长为直至指南推荐的24 周或不耐受换用其他治疗方案。

1.3.2 观察组治疗 在对照组治疗方案的基础上，在每个疗程的化疗前1 天直至化疗结束后3 d 口服心可舒片（山东沃华医药科技股份有限公司，国药准字Z37020042，规格：0.31 g）4 片/次，3 次/天。

1.3.3 注意事项 所有治疗方案与诊疗措施均经患者或其近亲属知情同意，并签署知情同意书；两组患者其他治疗如护胃、止呕等情况均相同，禁止使用与心可舒片药理作用类似（或拮抗）的其他相关治疗药物。

1.4 观察指标

1.4.1 评估抗肿瘤治疗耐受情况 比较两组抗肿瘤治疗顺利完成率及不同耐受治疗疗程时长区间的占比率，评估干预对肿瘤患者肿瘤治疗耐受性的影响。抗肿瘤治疗顺利完成率越高，耐受治疗疗程时长越长，患者耐受性相对越好。治疗疗程时长（即24 周）均顺利完成抗肿瘤治疗的患者被认定顺利完成抗肿瘤治疗病例；其余治疗疗程时长不足或减少剂量才能完成治疗疗程时长的均视为未顺利完成抗肿瘤治疗病例。此外，分别记录顺利完成治疗疗程时长的100%（＞24 周）、75%～100%（＞18～24 周）、50%～75%（＞12～18 周）、25%～50%（＞6～12 周）、＜25%（≤6 周）的例数。抗肿瘤治疗顺利完成率=治疗疗程时长100%均顺利完成肿瘤治疗的例数/总例数×100%，不同耐受治疗疗程时长区间的占比率=相应的治疗疗程时长区间均顺利完成肿瘤治疗的例数/总例数×100%。

1.4.2 评估短期内临床获益 比较两组干预前基线水平及干预后对应的可测量肿瘤病灶CT 或MRI 等影像指标来客观反映肿瘤病灶短期内变化情况，并通过缓解率与有效率指标来评估短期内临床获益。此外，可测量病灶对应的CT 或MRI 等影像疗效指标判定标准参照实体肿瘤的疗效评价标准RECIST 1.1［16］：完全缓解（CR），所有可测量的肿瘤病灶消失；部分缓解（PR），可测量的肿瘤病灶直径总和较评价的基线水平减少≥30%；疾病稳定（SD），可测量的肿瘤病灶直径总和变化介于PR 与PD 之间；疾病进展（PD），可测量的肿瘤病灶直径总和较评价的基线水平增加≥20%，或生成新的可测量病灶。总缓解率=（CR ＋PR）例数总和/总例数×100%；总有效率=（CR ＋PR ＋SD）例数总和/总例数×100%。

1.4.3 评估生活质量改善 比较两组治疗前、治疗后（即顺利完成24周后或不耐受换用其他治疗方案前）的KPS 评分，其值界于0～100 分，值越高反映体能状态越好，体能状态与生活质量呈正相关，故KPS评分分值变化间接评估患者治疗前后的生活质量改善情况［15］。与治疗前相比较，若治疗后KPS 评分增加≥10 分者被认定为提高，减少在10 分以上者被认定为下降，变化分值在10 分以内者被认定为稳定；总改善率=提高例数与稳定例数的总和/总例数×100%。

1.4.4 评估心脏毒性 所有患者在每个疗程治疗前均需接受心电图检查，比较两组治疗后临床症状与不同类型心脏毒性的发生率。必要时临床医生根据临床症状和相关检查（如心率、血压、心电图、肌钙蛋白I、利尿钠肽等）进行心脏毒性评级；若出现较为严重的心脏毒性，必要时减少氟尿嘧啶类药物剂量、联用心功能保护剂，或更改抗肿瘤治疗方案，直至心脏毒性消除或基本控制。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量数据用表示，行t检验；非正态分布的计量数据采用中位数（25%分位数，75%分位数）M（P25,P75）表示，采用秩和检验；计数资料用例（%）表示，行χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗耐受性

两组患者抗肿瘤治疗耐受情况：干预后，观察组患者抗肿瘤治疗耐受疗程中位时长明显长于对照组（Z=-3.38，P=0.001），观察组患者抗肿瘤治疗耐受疗程时长≥50%（即＞12 周）的例数明显多于对照组（χ2=8.84，P=0.003），差异有统计学意义。见表2。

表2 两组患者抗肿瘤治疗耐受情况

2.2 短期内临床获益

两组患者抗肿瘤治疗短期内临床获益情况：干预后，观察组对应的总有效率明显高于对照组（88.24%vs64.71%）（χ2=5.23，P=0.022），差异有统计学意义。见表3。

表3 两组患者抗肿瘤治疗短期内临床获益情况［例（%）］

2.3 干预后KPS 评分变化

两组患者干预后短期内生活质量改善情况：干预后，观察组患者KPS 评分（t=5.58，P＜0.001）及生活质量总改善率（χ2=4.41，P＜0.05）均高于对照组，差异有统计学意义。见表4。

表4 两组患者生活质量改善情况

2.4 干预后心脏毒性

两组患者临床症状与不同类型心脏毒性的发生情况：干预24 周（或实际耐受治疗周数）后，观察组出现总的心脏毒性不良反应发生率（5.88%vs29.41%）（χ2=4.96，P＜0.05）与对照组的比较差异有统计学意义；且心悸与血压异常的临床症状发生率（2.94%vs23.53%）（χ2=4.61，P＜0.05）均低于对照组，差异有统计学意义。见表5。

表5 两组患者临床症状与不同类型心脏毒性的发生情况［例（%）］

3 讨论

氟尿嘧啶类是临床上广泛使用的一类影响核酸生物合成抗代谢药物，影响DNA 合成，抑制细胞的生长与增殖，从而发挥其抗肿瘤作用［6,8］。氟尿嘧啶类药物诱导的心脏毒性最常见的症状是胸闷、胸痛、心悸等，且其机制尚不明确［6,9,11］。氟尿嘧啶类所致的心脏毒性属于中医“药毒”所致的症候，中医辨证认为胸痹、心痛等多发生于气阴两虚、血行瘀滞［17］。而对于胸痹、心痛的论治多以益气养阴，活血化瘀［10,17］。心可舒片是由山楂、丹参、葛根、三七、木香等主要成分合制而成，被批准用于气滞血瘀引起的胸闷、心悸等相关症状。多项研究［12-14］显示，心可舒所含的主要成分具有活血止痛、保护心肌细胞、抗心肌缺血、抗心律失常、清除氧自由基等作用。本研究结果发现，观察组患者抗肿瘤治疗耐受疗程中位时长明显长于对照组，差异有统计学意义；观察组对应的短期内总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义；总体的KPS 评分较干预前明显提升（P＜0.01），且总体改善程度明显优于对照组（P＜0.05）；提示心可舒联合化疗在一定程度上可以增加患者治疗的耐受性，增强抗肿瘤治疗疗效。氟尿嘧啶类药物抗肿瘤方案治疗后所致的总的心脏毒性不良反应高达29.41%，与多项研究［6,10-11］相符。此外，观察组对应的心悸与血压异常的临床症状发生率均显著低于对照组（P＜0.05），提示心可舒在一定程度上能降低含氟尿嘧啶类药物抗肿瘤方案治疗后所致的心脏毒性不良反应发生率与改善心脏毒性相关临床症状。综合以上结果提示，心可舒在改善氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性、增加患者治疗的耐受性、增效减毒作用等多方面具有积极的影响。此外，考虑到本研究样本量小，对于防治含氟尿嘧啶类药物抗肿瘤方案治疗后所致心脏毒性方面，心可舒的潜在机制有待进一步临床与基础研究。