噻托溴铵联合布地奈德治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的疗效及对肺功能和血清炎症因子水平的影响

郭路生

遂川县人民医院，江西 遂川 343900

慢性阻塞性肺疾病是临床常见的慢性气道炎症性疾病，以气流受限为特征；支气管哮喘同属气道炎症性疾病，临床表现为发作性咳嗽、胸闷以及呼吸困难。两种疾病在一定条件下可以相互转化，形成慢性阻塞性肺疾病与支气管哮喘并存的疾病，即发展为哮喘-慢阻肺重叠综合征［1-2］。该疾病综合两种病症的临床表现，患者表现为持续性气流受限，伴有反复、发展性咳嗽、喘息，严重时引起呼吸困难，如未及时医治可危及生命安全［3］。目前，国内对于哮喘-慢阻肺重叠综合征多使用布地奈德进行治疗，其所具有的高效局部抗炎作用能够有效抵抗气道炎症，缓解呼吸困难，但长期使用容易引发口咽部真菌感染，或糖皮质激素类药物常见向心性肥胖、骨质疏松以及血糖升高等副作用，临床疗效并不理想［4］。噻托溴铵是一种抗胆碱能支气管扩张药，其能够竞争性且可逆性抑制M3 受体，进而松弛痉挛平滑肌，恢复气管通畅，从而改善呼吸功能［5］。本研究旨在探讨噻托溴铵联合布地奈德治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的疗效及对患者肺功能和血清炎症因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

73 例研究对象均选自遂川县人民医院2019 年6 月至2022 年2 月收治的哮喘-慢阻肺重叠综合征患者，随机数字表法将其分为观察组和对照组。观察组36 例，其中男24 例，女12 例，年龄范围27～68 岁，年龄（40.56±4.51）岁，病程范围3～15年，病程（7.58±1.46）年，既往有吸烟史患者23 例。对照组37 例，其中男22 例，女15 例，年龄范围26～69 岁，年龄（41.05±4.73）岁，病程范围3～13年，病程（7.11±1.73）年，既往有吸烟史患者25例。两组一般资料经比较P＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性。患者及近亲属均自愿加入本研究并签署知情同意书，本研究经遂川县人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 样本量计算

按照完全随机设计两组率比较计算公式进行计算：

α取双侧检验为0.05，β取单侧检验，为0.1；P1和P0分别观察组和对照组的有效率，分别取前期观察性研究结果0.95 和0.65，是两组的率的均值；为1-P1和1-P0的均值，n为每组样本量，计算得每组样本量为35。

按照完全随机设计两组均值比较计算公式进行计算：

α取双侧检验为0.05，β取单侧检验，为0.1；σ为标准差，δ为观察组和对照组均值的差值。将对比的肺功能和血清炎症因子代入公式计算，样本量最小为7，最大为27 例。

综上，选取样本量最大的35 为准，最后观察组样本量为36 例，对照组为37 例。

1.3 纳排标准

诊断标准：参照《慢性阻塞性肺疾病诊治规范》［6］和《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》［7］中相关标准。（1）纳入标准：①经对比与上述诊断标准相符者；②经影像学检查确诊者；③入组前一个月未进行糖皮质激素治疗者等。（2）排除标准：①合并有免疫系统疾病者；②对本次研究所用药物存在有过敏反应者；③正处于妊娠或哺乳期女性等。

1.4 方法

对照组患者以布地奈德粉雾剂（上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H20080316，规格：0.2 mg）进行治疗，200 μg/次，早晚各1 次。观察组则在此基础上加用噻托溴铵吸入粉雾剂（南昌弘益药业有限公司，国药准字H20130110，规格：18 μg）进行治疗，18 μg/次，1 次/天。两组患者均持续治疗3 个月。

1.5 观察指标

（1）两组患者治疗后临床疗效对比，治疗后依据《临床疾病诊断与疗效判断标准》［8］对临床疗效进行评估。显效：患者经治疗后呼吸急促、喘息等临床症状基本消失，肺部哮鸣音得到显著缓解，肺活量及肺功能显著好转；有效：患者经治疗后呼吸急促、喘息等临床症状有所缓解，服药情况下日常生活不受影响；无效：患者经治疗后呼吸急促、喘息等临床症状未见改善甚至加重，肺功能无改善，需持续用药。临床总有效=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）两组患者治疗前后用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）、残气量与肺总量比值（RV/TLC）水平、呼出气一氧化氮（FeNO）水平对比。以肺功能检测仪（厂家：四川思科达科技有限公司，型号：S-980A Ⅲ）检测FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC 水平，以一氧化氮检测分析仪FeNO-Analysis（厂家：瑞士艾科股份有限公司ECO PHYSICS AG，型号：ANALYZER CLD 88 sp with DENOX 88）检测FeNO 水平。（3）两组患者治疗前后血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、可溶性细胞间黏附分子-1（SICAM-1）水平对比，取患者治疗前后空腹静脉血5 mL，待其血液凝固后，进行离心（转速为3 000 r/min，时间为10 min），取血清，以酶联免疫吸附法检测血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平。（4）两组患者治疗前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平对比。血液采集方法同上，使用流式细胞仪（厂家：长沙市微米生物科技有限公司，型号：Wmini5268）检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+水平。（5）两组患者治疗前后哮喘控制测试（ACT）［9］评分、慢性阻塞性肺病评估测试（CAT）［10］评分以及急性发作频次对比。ACT 总分25 分，患者得分越高则代表哮喘控制越好，CAT 总分40 分，患者得分越高则代表病情越重，同时对两组患者治疗前后每月病情的急性发作频次进行统计。（6）两组患者治疗期间不良反应发生情况对比。包括心悸、口干、口腔感染、声嘶以及排尿困难等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件分析数据，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；计量资料以表示，采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，观察组患者的临床总有效率与对照组相比较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO 水平

与治疗前比，治疗后两组FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平升高，其中观察组高于对照组；与治疗前比，治疗后两组RV/TLC、FeNO 水平降低，其中观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO水平比较（）

表2 两组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO水平比较（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

2.3 血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 水平

与治疗前比，治疗后两组患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 水平降低，其中观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平比较（）

表3 两组患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平比较（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

2.4 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平

与治疗前比，治疗后两组外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，其中观察组高于对照组；与治疗前比，治疗后两组患者外周血CD8+水平降低，其中观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较（）

表4 两组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较（）

注：与治疗前相比，aP＜0.05。

2.5 ACT、CAT 评分以及急性发作频次

与治疗前比，治疗后两组ACT 评分升高，观察组高于对照组；CAT 评分降低，观察组低于对照组；急性发作频次减少，且观察组少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者ACT、CAT评分以及急性发作频次比较（）

表5 两组患者ACT、CAT评分以及急性发作频次比较（）

注：与治疗前相比，aP＜0.05。

2.6 不良反应

治疗期间，治疗期间两组不良反应总发生率经比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

哮喘慢阻肺重叠综合征是由全球哮喘防治创议指南以及全球慢性阻塞性肺疾病防治创议指南共同引入的一个名称，在临床上经常会遇到某些患者具有哮喘病的特征，又有慢阻肺的特征，即患者两种疾病临床共存，如果是这种情况即可判断患者为哮喘慢阻肺重叠综合征，两者均是临床常见的呼吸系统慢性疾病，合并后仍旧具有疾病本身的特点，虽难以治愈，但经过系统治疗即可控制病情发展，但一旦控制不佳或未做好生活管理，则病情便会迅速发展至肺气肿、肺心病，对患者生命安全造成严重威胁［11-12］。布地奈德是一种具有局部高效抗炎作用的糖皮质激素，是支气管哮喘症状和体征的长期控制用药，同时还能够有效减少组胺等过敏活性递质的释放，并抑制已有过敏递质的活性，从而减轻哮喘症状，阻缓病情恶化，从而控制病情进一步发展，但其作为激素药物长期使用容易产生耐药性［13-14］。

噻托溴铵是一种高选择性的M 受体拮抗剂，能够通过和平滑肌上的M3 受体结合，从而在扩张支气管的同时抑制气管的炎症反应，同时还能够减少痰液生成，并抑制气道重构，其作为支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病的维持治疗，包括慢性支气管炎，肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗和急性发作的预防［15］。本研究结果显示，观察组患者的临床总有效率与对照组相比较高；治疗后观察组FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平以及ACT 评分高于对照组；RV/TLC、FeNO 水平以及CAT 评分低于对照组，急性发作频次少于对照组，表明哮喘-慢阻肺重叠综合征患者以噻托溴铵联合布地奈德治疗能够有效改善肺功能水平，减轻气道炎症，从而进一步控制病情发展，抑制疾病的急性发作，对于治疗效果进行进一步优化，这一研究结果与王宁等［16］学者的临床研究结果较为相似。嗜酸性粒细胞炎症以及Th2 型炎症可能是导致慢阻肺发生的重要因素，而哮喘-慢阻肺重叠综合征虽然病因与哮喘类似，但实质上极有可能是慢阻肺的一个亚型，由于其所具有的部分哮喘特征，因此其免疫功能同样存在异常表现，一旦嗜酸粒细胞增多，引起炎症反应，则异常的免疫功能会展开无差别攻击，从而损伤正常细胞，加重炎症反应，形成恶性循环［17］。噻托溴铵能够通过阻断炎性递质分泌从而降低炎性因子水平，减轻嗜中性粒细胞活化，并能够控制细胞内免疫功能紊乱，从而改善免疫功能，缓解异常免疫功能对正常细胞的持续攻击，且起效较快，药效稳定，即使长期使用亦不会进一步增加药物累积，且仍旧能有效保持支气管扩张作用，药物耐受性较低，更适宜哮喘-慢阻肺重叠综合征患者的临床长期控制［18-19］。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 以及外周血CD8+水平低于对照组；外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，表明哮喘-慢阻肺重叠综合征患者以噻托溴铵联合布地奈德治疗能够恢复免疫功能，降低炎症因子水平，与李斯南等［20］学者的研究结果相符。

综上所述，哮喘-慢阻肺重叠综合征患者以噻托溴铵联合布地奈德治疗能够有效改善肺功能水平，减轻气道炎症，并降低炎症因子水平，恢复免疫功能，从而进一步控制病情发展，抑制疾病的急性发作，对于治疗效果进行进一步优化，值得临床应用与推广。但本研究样本量较少，且并未进行长期跟踪随访，还需要更多大样本以及进一步长期随访的研究证实。