血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况及其相关因素研究

秦 俭 任文娟

河南宏力医院药学部,河南省长垣市 453400

血流感染是临床上重症感染性疾病之一,可导致患者出现骤发寒战、高热、呼吸急促等一系列严重的临床症状,病情严重的患者甚至可引发休克、多器官功能衰竭等,病死风险较高,需及时治疗[1-2]。万古霉素是一种糖肽类抗生素,是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染的一线方案,通过抑制细菌细胞壁合成,达到杀菌作用[3]。但万古霉素存在耳肾毒性、治疗窗窄、个体药代动力学差异较大等局限性,且美国感染病协会 (Infectious Diseases Society of America,IDSA)指南中提出,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗效果与万古霉素血药谷浓度变化情况有关[4-5]。因此,监测血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况并探寻诱发其血药谷浓度变化的影响因素具有重要的临床意义。基于此,本研究旨在分析血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况及其相关因素,以期为提高血流感染患者治疗效果,改善预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2021年1月—2022年8月期间我院收治的118例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的血流感染患者的病历资料。其中男75例,女43例;年龄55～78岁,平均年龄(66.58±5.39)岁;体重指数(BMI)18.9～26.7kg/m2,平均BMI(22.80±2.13)kg/m2;基础疾病：高血压32例,糖尿病11例,高脂血症7例。本研究符合医学伦理学标准,且病历资料调阅均获得患者或其家属的知情同意。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①临床资料完整;②万古霉素疗程≥3d;③万古霉素治疗期间至少检测1次万古霉素血药谷浓度,且监测谷浓度在10～20mg/L范围内。(2)排除标准：①精神疾病;②万古霉素应用后未调整剂量或多次血药谷浓度监测结果不在10～20mg/L范围内;③中枢神经系统感染;④人类免疫缺乏病毒(HIV)阳性者;⑤存在其他类型致病菌感染者、血液透析或实施连续性肾脏替代治疗的患者。

1.3 方法

1.3.1 万古霉素给药方案及稳态谷浓度监测：所有患者均静脉滴注万古霉素[浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20084268,规格0.5g(50单位)]治疗,5mg/ml,静脉滴注速率<10mg/min。万古霉素血药谷浓度的监测方法：在第5剂给药前30min采集所有患者的外周静脉血3ml,采用全自动化学发光免疫分析仪(北京热景生物技术有限公司,国械注准20173403157,型号：MQ60)测定万古霉素稳态谷浓度、峰浓度,依据检测结果调整给药剂量及频次,并在调整方案后第2剂给药前30min再次测定血药谷浓度。万古霉素目标的血药谷浓度在10～20mg/L范围内。

1.3.2 临床资料收集：收集所有患者的临床资料：(1)一般资料：性别(男、女)、年龄(≥60岁,<60岁)、BMI(正常：18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2,超重：24≤BMI<28kg/m2)、高血压[未应用降压药情况下,非同天测量3次收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg;是,否]、糖尿病(随机血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7mmol/L或葡萄糖负荷试验2h血糖≥11.1mmol/L;是,否)、高脂血症[空腹血清总胆固醇(TC)≥6.2mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.1mmol/L,甘油三酯(TG)≥2.3mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0mmol/L,符合以上标准中1项及以上,即可判定为高脂血症;是,否]、受教育程度(初中及以下、高中/中专及以上)、合并低蛋白血症(血清总蛋白<60g/L或白蛋白<35g/L;是,否)、急性肾损伤(符合第9版《内科学》[6]中急性肾损伤的诊断要求;是,否)等。(2)实验室指标：血清C反应蛋白(CRP)、外周血中性粒细胞计数、万古霉素应用前尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等。其中CRP水平采用酶联免疫吸附法测定,BUN、UA采用全自动生化分析仪(上海科华实验系统有限公司,沪械注准20172220195,型号：卓越300)测定。

2 结果

2.1 血流感染患者万古霉素血药谷浓度情况及达标情况 118例血流感染患者在万古霉素使用期间共监测247次,平均血药谷浓度为(17.53±4.71)mg/L,其中万古霉素血药谷浓度在<10mg/L的患者共20例,占16.95%,10～20mg/L的患者共79例,占66.95%,>20mg/L的患者共19例,占16.10%。

2.2 不同万古霉素血药谷浓度达标情况的血流感染患者临床特征比较 不同万古霉素血药谷浓度达标情况的血流感染患者的性别、BMI、高血压、糖尿病、高脂血症、血清BUN、血清UA比较,差异无统计学意义(P>0.05);不同古霉素血药谷浓度达标情况的血流感染患者的年龄、急性肾损伤、低蛋白血症、CRP水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 有序Logistic回归分析 将血流感染患者万古霉素血药谷浓度达标情况作为因变量(1=<10mg/L、2=10～20mg/L、3=>20mg/L),将表1中差异有统计学意义的变量作为自变量纳入有序Logistic回归分析,排除协变量间的相互影响后,结果显示,急性肾损伤、低蛋白血症、CRP是血流感染患者万古霉素血药谷浓度不达标的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 有序Logistic回归分析

3 讨论

万古霉素是临床上治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染的重要抗菌药物,但因万古霉素存在治疗指数小、不良反应大等问题,致使其在临床治疗中易发生血药谷浓度不足影响治疗效果或血药谷浓度过高增加肾毒性、耳毒性等风险[7-8]。目前,指南[9]建议普通感染的成人患者,万古霉素目标谷浓度维持在10～15mg/L,对于严重感染的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的成人患者,建议万古霉素目标谷浓度维持10～20mg/L。而本研究观察到118例血流感染患者万古霉素血药谷浓度不在10～20mg/L目标范围内的占比达33.05%,仍处于较高水平。因此,研究血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况并探究可能影响血药谷浓度的因素意义重大。

本研究经有序Logistic回归分析显示,急性肾损伤、低蛋白血症、CRP是血流感染患者万古霉素血药谷浓度不达标的危险因素。对上述影响因素进行逐一分析：(1)急性肾损伤：在贺春晖等人[10]的研究中提出,老年重症感染患者万古霉素血药谷浓度与肾功能有关,且万古霉素血药谷浓度可直接影响患者肾功能。虽然上述研究主体为老年患者,且探讨的是万古霉素血药谷浓度对肾功能的影响,但仍可提示患者肾功能与万古霉素血药谷浓度之间的关系。从上述研究中可推测肾功能损伤的患者可能会导致万古霉素血药谷浓度变化。万古霉素在进入机体后,主要经肾脏代谢,药物清除率与患者肾功能具有直接关系[11]。并发急性肾损伤的血流感染患者,其肾功能逐渐减低,肾小管清除率也逐渐降低,这可能导致其对万古霉素的清除效果变弱,致使万古霉素在机体内蓄积,从而使万古霉素血药谷浓度水平超出目标范围[12-13]。对此建议,临床上针对存在急性肾损伤的血流感染患者,应积极控制急性肾损伤病情,并增加患者万古霉素血药谷浓度监测频次,并参照患者肾损伤标志物,结合临床实际调整万古霉素给药剂量,以避免万古霉素血药谷浓度升高。(2)低蛋白血症：万古霉素在进入血液后会动态结合血浆蛋白,且结合物会不断释放游离药物以维持血药浓度[14]。而合并低蛋白血症的患者,其血清白蛋白水平降低,会增加游离药物含量,致使药物不断渗透至组织间隙中,进而增加分布容积,延长万古霉素半衰期,从而致使其血药谷浓度水平升高[15]。对此建议,临床上针对合并低蛋白血症的血流感染患者,应及时补充白蛋白,在制定万古霉素用药方案时,需考虑到该类患者药物使用过程中高蛋白结合率药物的高失败率,并开展万古霉素血药谷浓度监测,以便调整万古霉素用药方案,维持其血药谷浓度稳定。(3)CRP水平升高：CRP是临床上评估炎症反应的敏感性指标,其水平变化与机体炎症反应程度具有密切相关性,血流感染患者的CRP水平过高,提示患者的感染程度较重[16]。而临床上针对重度血流感染的患者可能会增加万古霉素用药剂量,而万古霉素主要经肾脏代谢,大剂量的万古霉素可能会加重肾脏负担,致使患者出现肾功能损害,降低其对万古霉素的清除速率,从而致使万古霉素血药谷浓度水平升高[17-18]。对此建议,临床上针对重症感染的血流感染患者,需增加万古霉素血药谷浓度监测频次,并依据指南推荐调低给药剂量,并严密监测患者的肾功能损伤标志物变化情况,以避免万古霉素血药谷浓度过高对患者肾功能造成损伤。

在邹琪等人[19]的研究中提出年龄是影响万古霉素血药谷浓度的危险因素,而在本研究中年龄并非是血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化的危险因素,分析其原因,可能与样本量、病例来源等有关。未来可扩大样本量及病例来源范围,以进一步验证年龄对血流感染患者万古霉素血药谷浓度的影响。

但本研究也存在一定的局限性,如本研究为回顾性研究,可能会存在万古霉素抽样时间不规范、选择偏倚等问题,且本研究中并未对血流感染患者的病情程度进行界定,不能客观反映万古霉素血药谷浓度在不同病情程度血流感染患者中的变化情况。此外,本研究仅从给药方案探讨了血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况,并未涉及药物方案调整后万古霉素血药谷浓度的变化情况,未来可进一步开展大样本、多中心研究,并纳入更多的影响因素,深入探讨药物调整前后血流感染患者万古霉素血药谷浓度变化情况及潜在的影响因素。

综上所述,血流感染患者万古霉素血药谷浓度不达标率较高,其中急性肾损伤、低蛋白血症、CRP水平可能会影响万古霉素血药谷浓度,临床上应针对该类风险患者的综合情况来调整万古霉素的给药剂量,为患者提供更加合理的个体化用药方案。