重型再生障碍性贫血合并白塞病1例并文献复习

周晨婕 陈帅 李杭超 刘文宾 叶宝东

[摘要] 重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）是一种免疫相关的以全血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，易引起严重感染和出血。白塞病（Behcet’s disease，BD）目前归类为多系统、自身免疫性血管炎，其特点是复发性口腔溃疡、生殖器溃疡等。本文报道1例SAA合并BD的罕见病例，并复习相关文献，探讨潜在的有效治疗方法。

[关键词] 再生障碍性贫血；白塞病；免疫失调；干细胞移植

[中图分类号] R552      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.029

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种以全血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）起病急、进展快，易引起严重出血和感染，是导致患者早期死亡的主要原因[1]。白塞病（Behcet’s disease，BD）发病机制复杂，目前归类为多系统、自身免疫性血管炎，其特点是复发性口腔溃疡、生殖器溃疡及皮肤病变等[2-3]。SAA合并BD病情危重，临床极为罕见，二者发病的共同机制尚不清楚，治疗方案仍在不断探究。本文现报道1例SAA合并BD的病例，并结合国内外相关文献进行复习，以期提高对该病的认识。

1  病例资料

患者，女性，63岁。因“发现全血细胞减少2个月余”于2021年7月14日入院。2021年5月2日患者体检发现全血细胞减少（白细胞2.74×109/L，中性粒细胞1.46×109/L，血红蛋白97g/L，血小板12×109/L），至当地医院被诊断为免疫性血小板减少症，予糖皮质激素、艾曲波帕等治疗，血小板（15～20）×109/L；2021年6月2日患者血三系进行性降低，反复发热，至外院行多部位骨髓穿刺及活检，提示造血组织增生较低下伴巨核细胞减少，排除阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病等，诊断再生障碍性贫血，予环孢素、艾曲波帕、雄激素、免疫球蛋白、输血、抗感染等联合治疗；2021年6月24日起患者先后出现口腔溃疡、生殖器溃疡，伴持续高热，且抗感染治疗无效，于2021年7月14日至浙江中医药大学附属第一医院就诊，既往否认特殊病史。入院当日患者高热，体格检查：体温40.2℃，口腔及外阴局部见大小溃疡、底部不平整，部分溃疡融合，触痛（+），四肢多处瘀点瘀斑，双下肢轻度凹陷性水肿。查血常规：白细胞计数0.3×109/L，血红蛋白61g/L，血小板计数18×109/L，网织红细胞百分比0.28%。细胞因子：白细胞介素-6：31.34pg/ml，白细胞介素-10：6.75pg/ml，干扰素-γ（interferon- gamma，INF-γ）：38.66pg/ml，T淋巴细胞亚群：T细胞（CD3+CD45+）百分数83.22%，T辅助细胞（CD3+CD4+）百分数57.22%，T辅助细胞/T抑制细胞比值2.45。红细胞沉降率20mm/h。大便培养：大肠埃希菌消失，提示肠道菌群失调。免疫球蛋白、补体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体谱等阴性。肺部CT：两肺散在炎症可能，两肺间质广泛增厚，两侧胸膜腔及心包少量积液。心电图结果无异常。

患者诊断为SAA，皮肤科专家会诊并依据2014年修订的国际白塞病标准，本例患者口腔溃疡、生殖器溃疡各得2分，总分≥4分，故临床诊断BD[4]。入院后接受甲泼尼龙（批准文号：国药准字HJ20170197，生产厂家：Pfizer Inc.，规格40mg）40mg静脉注射每日一次、沙利度胺片（批準文号：国药准字H32026129，生产厂家：常州制药有限公司，规格50mg）100mg口服每日一次，并予广谱抗生素及抗真菌药及环孢素、艾曲波帕、造血刺激因子等治疗，患者发热改善，口腔、生殖器溃疡有所缓解。2021年7月27日复查骨髓常规及活检：有核细胞增生低下，粒细胞：有核红细胞=3.25∶1；粒系增生低下占6.5%；红系增生低下占2.0%；淋巴细胞比例相对增高约占86.0%，形态正常；未见巨核细胞，血小板少见。“髂后上棘”骨髓活检：骨髓增生极度低下，仅见个别造血细胞；间质水肿，脂肪细胞增多。免疫组化染色结果：CD34（-）；CD117（-）；MPO、CD15（个别细胞+）；CD235a（+）；E-cad（-）；CD61（-）；CD20（-）；CD3（-）；CD138（-）。特殊染色结果：网状纤维（-）、Perls（-）。染色体、流式细胞学均未见异常。基因突变筛查发现主要突变基因DNMT3A，突变比例3.20%。其他突变基因：ATRX突变比例49.50%；CREBBP突变比例50.50%；FBXW7突变比例48.70%；MPL突变比例51.70%。

由于患者老龄且无合适供者，于2021年8月6日起行强化免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（批准文号：国药准字J20150136，生产厂家：Genzyme Polyclonals，规格25mg）150mg 第1～4天、125mg 第5天静脉注射+口服环孢素；2021年8月12日予脐带血输注治疗，初始治疗顺利；2021年8月17日患者再次出现高热，生殖器疼痛性溃疡复发，炎症指标明显升高，血培养检出耐药铜绿假单胞菌、耐药热带念珠菌，皮肤创面分泌物培养检出耐药铜绿假单胞菌，停用环孢素，先后予替考拉宁、依替米星、多黏菌素、莫西沙星抗菌治疗，米卡芬净、两性霉素B抗真菌，生殖器溃疡处予呋喃西林溶液冲洗，夫西地酸、糖皮质激素软膏外用等，患者热峰下降，生殖器溃疡部分好转，但出现肛周溃疡，考虑白塞病反复，2021年8月28日再次予沙利度胺100mg口服，每日一次，患者仍反复高热，肛周溃疡疼痛持久不愈，外周血象三系（白细胞计数0.4×109/L，中性粒细胞计数0.2×109/L，血红蛋白57g/L，血小板计数14×109/L）未见明显上升，并出现心房颤动，患者及家属放弃治疗，于2021年9月1日自动出院。

2  討论

SAA发病机制未完全阐明，目前主要认为是自身反应性T细胞对造血干细胞和祖细胞的免疫破坏和造血微环境异常[1，5]，包括异常活化的CD8+T细胞、CD4+T细胞和相关细胞因子如INF-γ、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）等介导骨髓衰竭而发病。BD的病因与发病机制尚不明确，涉及环境和遗传因素间复杂的相互作用，免疫失调在BD的发病中也起重要作用[6]。对SAA的一线治疗包括IST、异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT）[5]。BD治疗因受累部位和疾病严重程度而异，根据成人BD的管理建议，口腔、生殖器溃疡通常一线选择糖皮质激素、秋水仙碱等，沙利度胺同样被推荐治疗口腔和生殖器溃疡[7]。

本例患者诊断SAA合并BD，经糖皮质激素、沙利度胺治疗后体温好转、BD也缓解。后行IST联合脐带血输注治疗，初始过程顺利，但患者骨髓缓解缓慢，且BD复发，以生殖器溃疡、肛周溃疡为主，反复不愈的溃疡合并感染，并发生菌血症、败血症，虽及时根据药敏结果予多黏菌素、依替米星联合两性霉素B治疗，并予沙利度胺调节免疫，但疗效不明显，最终仍死于全血细胞减少伴BD复发所导致的严重感染，治疗以失败告终。

既往有报道BD合并其他血液病如骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病，合并SAA报道较少。以“白塞病”“AA”等作为关键词，在Pubmed、CNKI等国内外数据库检索共7篇病例报道，共11例AA合并BD病例如下：Krecak等[8]报道1例诊断非SAA合并BD的65岁女性患者，使用激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯联合环孢素治疗6个月后获得临床缓解；徐艳等[9]报道1例慢性AA合并BD患者经激素、沙利度胺、环孢素治疗后，BD症状明显好转，血细胞明显上升；邹晋梅等[10]报道1例慢性SAA并BD的24岁男性患者，经激素、沙利度胺、益赛普（TNF-α抑制剂）及环孢素治疗后BD症状消失、AA获得部分缓解；Chung等[11]报道1例为确诊活动性肠白塞病2年后再诊断AA，即使采用大剂量激素联合英夫利昔单抗、阿达木单抗和沙利度胺却未能得到很好的控制；Ahn等[12-13]的2篇回顾研究先后报道6例AA合并BD患者，其中2例伴有染色体异常患者在糖皮质激素或免疫抑制治疗后仍有活动性BD表现，后经allo-SCT后均获得临床缓解。

allo-SCT可能为治疗AA合并BD的可行方案。另有报道1例患者在12岁时首诊为AA，31岁被诊断为骨髓增生异常综合征后的10个月后又再次继发肠道白塞病，初始予激素、美沙拉嗪和阿达利莫单抗治疗均无效，后进行无关供者的脐带血干细胞移植后获得痊愈，提示包括脐带血干细胞在内的allo-SCT可能是治疗难治性BD的有效方法[14-15]。

综上所述，本文介绍1例SAA合并BD罕见案例，IST或许难满足治疗需求。SAA有严重感染、出血风险，合并BD时病情更为危重，迄今为止对二者的发病机制仍知之甚少，可能与T淋巴细胞免疫失调、促炎细胞因子过剩、核因子-κB通路过度活化介导的自身炎症级联反应等相关[16]。基于既往案例回顾，allo-SCT不仅可使造血系统重建，甚或更具免疫重建的功能，因此allo-SCT可能具有治疗SAA合并BD的潜力。

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（收稿日期：2022–10–28）

（修回日期：2023–01–26）