免疫抑制剂在血液系统疾病治疗中的应用

王烨++陈勤奋

摘要 免疫抑制治疗适用于免疫机制介导的血液病，如原发获得性再生障碍性贫血、慢性获得性纯红细胞再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血和原发性免疫性血小板减少症等，可选用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A、静脉注射用丙种球蛋白、硫唑嘌呤、环磷酰胺和利妥昔单抗等。本文介绍免疫抑制剂在上述4种常见血液病治疗中的应用。

关键词 免疫抑制剂 再生障碍性贫血 纯红细胞再生障碍性贫血 自身免疫性溶血性贫血 免疫性血小扳减少症

中图分类号：R979.5； R556； R558.2

文献标识码：A

文章编号：1006-1533（2016）01-0016-05

免疫抑制剂是一组合可抑制机体异常免疫反应的药物，能通过影响机体的免疫应答和免疫病理反应而非特异性地抑制机体的免疫功能，或干扰核酸的代谢而促使DNA、RNA和蛋白质的合成发牛障碍，或直接抑制淋巴细胞、破坏抗体形成。免疫抑制剂丰要用于防止器官移植后的排异反应和治疗自身免疫性疾病，其临床应用自20世纪70年代发展起来后已取得了很大的进展。

免疫抑制剂在药理学上通常分为8类：①中、短效糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙；②烷化剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥；⑧抗代谢药，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、咪唑立宾；④核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂，如羟基脲、青霉胺、来氟米特；⑤植物药，如雷公藤多苷、白芍总苷；⑥钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A、霉酚酸酯；⑦哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂，如西罗莫司（srrohmus）、他克莫司（tacrolimus）、胍立莫司（guspenmus）；⑧牛物制剂和单克隆抗体，如抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、莫罗单抗-CD3（muromonab-CD3）、达利珠单抗（daclizumab）、巴利昔单抗（basiliximab）、依法珠单抗（efalizumab）、那他珠单抗（natalizumab）。

在血液系统疾病治疗中，施行异基因造血干细胞移植术（allogeneic hemopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）时需要使用糖皮质激素、抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、ATG、 环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺等进行强力的免疫抑制，以防止移植失败以及防治移植物抗宿主病；对淋巴细胞性白血病和淋巴瘤等恶性血液病进行化疗时需要使用糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤和利妥昔单抗（rituximab）等组成的化疗方案；治疗免疫机制介导的血液病如原发获得性再牛障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、慢性获得性纯红细胞再牛障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）、自身免疫性溶血性贫血（automunune hemolyticanemia，AIHA）和原发性免疫性血小板减少症（inununethrombocytopenia，ITP）等时需要选用免疫抑制剂治疗。本文丰要介绍免疫抑制剂在原发获得性AA、慢性获得性PRCA、AIHA和原发性ITP治疗中的应用。

1 治疗原发获得性AA

AA是一组由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭综合征，会致骨髓有核细胞增牛低下、红骨髓总容量减少而代以脂肪髓，但骨髓中无恶性细胞浸润、无广泛网硬蛋白纤维增牛，临床上丰要表现为全血细胞减少。AA分先天性和获得性（占绝大多数）两大类，获得性AA义可分为原发性（占多数）和继发性两类，原发获得性AA还可分为重型AA（severe AA，SAA）和非重型AA（non-severe AA，NSAA）两型。T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成的骨髓损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭是原发获得性AA的丰要发病机制。因此，能够抑制T淋巴细胞功能的免疫抑制治疗就成为促进骨髓造血功能恢复的丰要治疗方法。

AA一旦被确诊，就应明确其分类及程度，尽早治疗。国内《实用内科学》和《再牛障碍性贫血诊断治疗专家共识》均建议：①对年龄≥40岁或虽年龄<40岁、但无相合同胞供者的SAA患者，首选ATG/ALG联合环孢素A进行强力的免疫抑制治疗。②对依赖输血的NSAA患者，选用环孢素A联合促造血药物（雄激素、造血牛长因子）治疗。若治疗6个月后仍无效，则同SAA进行强力的免疫抑制治疗。③对不依赖输血的NSAA患者，使用环孢素A和（或）促造血药物治疗。

ATG/ALG可能是通过解除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制作用而产牛免疫抑制作用的。ATG/ALG有‘兔源ATG/ALG、马源ATG/ALG和猪源ALG等不同制剂，其中兔源ATG/ALG的用药剂量为3-5mg/ （kg·d），马源ATG/ALG的用药剂量为10-15mg/（kg·d），猪源ALG的用药剂量为20-30mg/（kg·d）。对SAA患者，在进行过敏试验后经静脉滴注ATG/ALG，同时经另一静脉同步滴注糖皮质激素，两药均每天持续滴注12-18h、连续治疗5d。环孢素A丰要通过阻断白介素一2受体的表达来阻止细胞毒T淋巴细胞的活化和增殖、抑制白介素一2和y-干扰素的产牛而产牛免疫抑制作用。环孢素A的口服剂量为3～5mg（kg·d），其可与ATG/ALG同步用药，也可在停用糖皮质激素后再开始使用。治疗NSAA时可单用环孢素A，也可联合使用环孢素A和雄激素。环孢素A治疗的目标血药谷浓度应维持在150-250μg/L间。

Willis等复习了《Pubmed》收载的发表于1977年1月2014年6月间的所有有关免疫抑制剂治疗AA的英文文献，结果发现联合使用ATG、糖皮质激素和环孢素A-线治疗AA能提高反应率、降低复发率并改善患者的5年牛存期，其中联合使用马源ATG治疗的疗效优于联合使用兔源ATG治疗的疗效。英国血液病学标准委员会（British Committee for Standards inHaematology）发表的2009年版《再牛障碍性贫血的诊断和治疗指南》将联合使用ATG和环孢素A免疫抑制治疗作为无法施行同胞供者Allo-HSCT治疗的SAA患者的首选和标准药物疗法，并指出该疗法也适用于依赖输血或因中性粒细胞缺乏而存在严重感染倾向的NSAA患者的治疗。至于ATG，马源ATG为标准用药，兔源ATG为替代用药。建议马源ATG的用药剂量为10mg/（kg·d），兔源ATG的用药剂量为3.75mg/（kg·d），它们均以每天经静脉缓慢滴注12-18h、连用Sd的方法使用。环孢素A应与ATG同时开始使用，用药剂量为5mg/kg·d），成人和儿童需维持的血环孢素A谷浓度分别为150-250和100-150μg/L，达到最佳疗效并至少维持治疗12个月后再缓慢减量，每3个月减量1次，每次减量25mg/kg·d），期间定期检测患者的血压、肝和肾功能。美国血液病学学会推荐的免疫抑制治疗方案与英国的相似。在上述免疫抑制治疗方案的基础上加用达那唑、霉酚酸酯、西罗莫司或造血牛长因子并不能改善治疗的反应率以及疾病的复发率和克隆演变发牛率。

多项临床研究显示，对SAA和NSAA患者，联合使用ATG和环孢素A免疫抑制治疗的有效率为60% -80%，患者的5年牛存率为75%-85%，疗效优于单用ATG治疗SAA和单用环孢素A治疗NSAA的疗效。

2 治疗慢性获得性PRCA

PRCA是一组选择性影响骨髓红细胞系统前体细胞增殖及分化、导致单纯红细胞系统造血功能衰竭，但骨髓、巨核细胞和淋巴细胞系统均正常的贫血综合征，临床上较少见。PRCA可分为先天性和获得性两类，获得性PRCA又可分为急性自限型和慢性型两型。慢性获得性PRCA由自身免疫机制引起，可通过T淋巴绌胞或NK细胞介导，少数系通过自身抗体介导。因此，对慢性获得性PRCA，应尽早选用免疫抑制剂治疗。

中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组发表的《获得性纯红细胞再牛障碍诊断与治疗中国专家共识（2015年版）》推荐，慢性获得性PRCA的治本治疗方法为免疫抑制治疗。其中，糖皮质激素是首选用药（特别是对年轻的患者），常用的泼尼松用药剂量为0.5-1.0mg/（kg·d），治疗至红细胞比容达35%后再逐渐减量至停用，有效率为30%-62%，复发患者再次使用仍有效。环孢素A是一线用药，与糖皮质激素联合治疗可提高疾病的缓解率、降低复发率、延长患者的无病牛存期并减少输血需求，有效率为65%-87%。对环孢素A禁忌或治疗无效的患者，可选用细胞毒免疫抑制剂环磷酰胺治疗，从小剂量开始用药，逐渐加量至起效或骨髓抑制发牛后开始减量，于红细胞比容恢复正常3-4个月后停用。单用环磷酰胺治疗的有效率仅为7%-20%，故一般多联合糖皮质激素治疗。利妥昔单抗用于其他免疫抑制剂治疗无效的PRCA患者的治疗。

Sawada等复习了近年文献后认为，原发性获得性PRCA和基础疾病未获控制的继发性获得性PRCA患者都应接受免疫抑制治疗。糖皮质激素在环孢素A上市前是治疗PRCA的首选用药，其治疗患者在停药后2年内的复发率虽达80%，但复发后再次使用糖皮质激素治疗仍能获得第2、第3次的缓解。环孢素A治疗PRCA的缓解率（74%）优于糖皮质激素（60%），故其上市后已被推荐为一线用药。对环孢素A禁忌或耐药的患者可选用糖皮质激素或再联合其他免疫抑制剂治疗，其中环磷酰胺最为常用，其起始用药剂量为50mg/d，如患者白细胞和血小板计数正常，则每周或每2周增加1次剂量50mg/d，直至最大用药剂量150 mg/d，治疗II-12周后开始起效，反应率为40%-60%。ATG、利妥昔单抗、阿伦珠单抗（alemtuzumab）和达利珠单抗多用于难治或对其他免疫抑制剂治疗耐药的PRCA患者治疗。利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，能选择性地杀灭B绌胞，推荐用药方案为每周375mg/m?共治疗4周。阿伦珠单抗是抗CD52单克隆抗体；达利珠单抗是抗白介素-2受体单克隆抗体。

3 治疗AIHA

AIHA是B淋巴细胞功能异常亢进，产牛抗红细胞自身抗体，后者与红细胞膜表面的抗原结合，由此活化补体、激活巨噬细胞，使红细胞破坏加速，或自身抗体促进补体与红细胞的结合，使红细胞寿命缩短，从而导致的一组获得性溶血性贫血疾病。AIHA可分为温和冷抗体型两型，其中温抗体型AIHA远较冷抗体型AIHA多见。

对AIHA治疗，目前尚无相关指南或共识发表。Lechner等认为，对温抗体型AIHA的药物治疗应首选糖皮质激素，可口服泼尼松1.0mg/（kg·d）（或经静脉滴注甲泼尼龙），治疗至患者的红细胞比容> 30%或血红蛋白值>100g/L后开始减量，先数周内减量至20-30mg/d，同时小心监测患者的血红蛋白值和网织红细胞数，随后再每个月减量2.5-5mg/d，减至5mg/d时维持治疗3-4个月，若患者仍处持续缓解状态，则可停药。如以糖皮质激素治疗3周还无效，应换用二线方案治疗。二线方案包括脾切除术和使用利妥昔单抗治疗，适用于对糖皮质激素治疗耐药以及使用糖皮质激素维持治疗的剂量> 15mg/d的患者治疗。利妥昔单抗的推荐用药方案为每周375mg/m?共治疗4周。如二线方案治疗无效，还可选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等治疗，但它们单用的有效率<30%，故多联合糖皮质激素治疗。有研究观察到联合使用霉酚酸酯和环孢素A治疗的疗效较好，但病例数偏少。

Zanella等通过检索后发现，迄今有关AIHA治疗的文献仅有1篇临床随机研究和少量前瞻性的II期临床试验报告。糖皮质激素是温抗体型AIHA治疗的一线用药，而脾切除术和利妥昔单抗则为一线用药治疗无效患者治疗的二线方案。其他可选用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、达那唑、霉酚酸酯和静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）。阿伦珠单抗可作为难治的原发性AIHA的最后治疗选择。

刘清池等以西罗莫司0.5-1.0 mg/d治疗28例经泼尼松、环磷酰胺、长春新碱和环孢素A等免疫抑制剂治疗后义复发的AIHA患者，结果发现有效率达78.6%。张小坤等以小剂量利妥昔单抗（每周1次100mg、连用4周）治疗12例不宜用泼尼松治疗的老年初诊AIHA患者，结果显示有效率达91.7%。

4 治疗原发性ITP

原发性ITP既往称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopemc purpura），是一种获得性、免疫机制介导的血小板减少疾病，其患者的外周血小板计数<100×10⁹/L，但没有其他可导致血小板减少的明显诱因或基础疾病。由于认识到该病本质上与免疫机制有关，而且部分患者无明显的出血征象，故其病名已改为原发性ITP。原发性ITP的丰要发病机制为体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏、巨核细胞数量和质量异常，致使血小板牛成相对不足。

原发性ITP的治疗目标是控制患者的出血症状和减少血小板的破坏（不强调将血小板计数提高至正常水平），使患者不因出血而发牛危险，也不因过度治疗而发牛严重副作用。2010年发表的《原发性免疫性血小板减少症的研究和诊治国际共识报告》建议，原发性ITP治疗应遵循个体化原则，是否需要治疗应考虑患者的期望、出血程度、是否有出血倾向的病因、是否有需特殊治疗的并发症、活动和牛活方式、对治疗药物的耐受性、对疾病负担的担忧或焦虑以及治疗其他疾病的药物会否增加出血的风险等。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2012年版）》则建议，血小板计数≥30×10⁹/L、无出血表现且不从事增加出血危险的工作或活动的成人患者发牛出血的危险性较小，可暂予随访观察。

《原发性免疫性血小板减少症的研究和诊治国际共识报告》推荐，对成人原发性ITP患者的一线治疗药物为糖皮质激素（泼尼松、地塞米松和甲泼尼龙）和IVIG。泼尼松的用药剂量为0.5-2mg/（kg·d），治疗2-4周；地塞米松的用药剂量为40mg/d、连用4d，每2-4周重复1次，共治疗1-4个疗程；甲泼尼龙的用药剂量为30mg（kg·d）、连用7 d；IVIG的用药剂量为0.4g/k·d）、连用Sd或1.0g（kg·d）、连用l-2d。原发性ITP的二线治疗方案除脾切除术外，推荐用药包括：硫唑嘌呤1-2mg/（kg·d）；环孢素A5mg/（kg·d）、连用6d，随后改为2.5-3mg/（kg·d）；环磷酰胺1-2mg/（kg·d），至少治疗16周；达那唑400-800mg/d；氨苯砜75-100mg/d；霉酚酸酯2g/d，至少治疗3-4周；利妥昔单抗每周1次375mg/㎡，共治疗4周；促血小板牛成素（thrombopoietin，TPO）受体激动剂艾曲波帕（eltrombopag） 25-75mg/d；长春新碱1～2mg/周，总治疗剂量为6mg。对经一、二线治疗失败的患者，推荐联合使用一、二线治疗药物或使用阿伦珠单抗、或施行造血干细胞移植术等治疗。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2012年版）》也推荐，原发性ITP的一线治疗药物为糖皮质激素和IVIG，如给予口服泼尼松1.0mg/（kg·d）（或等效剂量的地塞米松或甲泼尼龙）治疗，待血小板计数升至正常并稳定后再快速减量至<15mg/d继续维持治疗；也可口服大剂量地塞米松40mg/d、连用4d治疗。IVIG的用药剂量为0.4g/（kg·d）、连用Sd或1.0g/（kg·d）、连用l-2d。二线治疗可施行脾切除术或给予药物治疗，如硫唑嘌呤100-150mg/d；环孢素A5mg/（kg·d）；利妥昔单抗每周1次375mg/㎡、共治疗4次；长春新碱每周1次1.4mg/㎡、共治疗3-6次；达那唑400-800mg/d；TPO或TPO受体激动剂。对一、二线治疗无效的患者，可选用环磷酰胺、霉酚酸酯以及联合使用一、二线治疗药物和施行造血干细胞移植术等治疗。

隋涛等使用小剂量利妥昔单抗每周1次100mg、共4次治疗26例经糖皮质激素和IVIG治疗无效的成人原发性ITP患者，结果显示有效率为61.6%。

5.治疗其他血液系统疾病

5.1 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnal hemoglobinuria， PNH）

使用ATG/ALG和环孢素A等治疗伴有骨髓增牛不良的AAPNH综合征有一定疗效（注意：ATG/ALG易诱发补体活化），但对经典型PNH治疗无效。

5.2 治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）

ATG和环孢素A能通过抑制CD8细胞来调节MDS的免疫反应，治疗方案为马源ATG 15-40mg/kg·d）、连用4-5d或环孢素A3-5mg/（kg·d）、连用3-6个月，也可联合使用此两药，适用于骨髓增牛低下、HLA-DR15阳性和T细胞免疫异常的患者治疗，但原始细胞比例>5%、第7号染色体缺失或有复杂染色体等情况的患者不宜使用。

5.3 过敏性紫癜

免疫抑制剂适用于常规治疗无效、特别是合并肾脏损害的患者治疗，如口服环磷酰胺2.5mg/（kg·d）或硫唑嘌呤2.5mg/（kg·d）、连用4-6个月等，也可联合使用免疫抑制剂和糖皮质激素治疗。

5.4 噬血细胞综合征

免疫抑制治疗方案为：①初始治疗（第1-8周），口服地塞米松10、5、2.5和1.25mg/（㎡·d）分别治疗2、2、2和1周，第8周内继续减量至停用；经静脉滴注依托泊苷150mg/㎡，第1、2周每周2次、第3-8周每周1次；口服环孢素A6mg/（kg·d）。②继续治疗（第9-40周），口服地塞米松10mg/（㎡·d）共3d，隔周重复1次；经静脉滴注依托泊苷150 mg/㎡，隔周重复1次；口服环孢素A6mg/kg·d）。③后续治疗（第41周起），口服地塞米松和环孢素A。

5.5 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombo-cytopemc purpura，TTP）

联合使用血浆置换和利妥昔单抗每周1次375mg/㎡、连用4-8周治疗可明显减少TIP的复发；亦可使用长春新碱、环磷酰胺、环孢素A和IVIG等治疗难治或复发的TIP患者。

5.6大颗粒淋巴细胞性白血病（large granular lympho-cytic leukemia， LGLL）

LGLL的进展缓慢，可使用环孢素A、环磷酰胺和糖皮质激素等治疗。