新生儿呼吸道疾病呼出气一氧化氮水平及其临床意义

黎丹华 Ida Aprianti 黄花荣 Julien Chan Chong 吴葆菁*

新生儿呼吸道疾病的病因有很多，不同的病 因可能导致不同的气道炎症反应。一氧化氮主要由气道上皮细胞内的一氧化氮合成酶催化作用于底物L-精氨酸生成。我们检测的呼出气一氧化氮主要来源于诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）产生的一氧化氮。iNOS 在炎症情况下，由炎症因子诱导生成一氧化氮，参与炎症的病理反应［1］。所以，iNOS 的表达被认为是炎症反应过程的一个早期指标［2］。本研究以中山大学孙逸仙纪念医院新生儿科住院呼吸系统疾病患儿（早产儿及足月儿）及爱婴区正常新生儿为研究对象，对其进行呼出气一氧化氮水平检测、随访。希望寻找到一种简单、可重复性及无创的气道炎症检测手段满足临床需要，初步探寻新生儿FeNO水平及其临床意义，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料研究对象为2018 年8 月-2022 年7 月在中山大学孙逸仙纪念医院新生儿科住院患呼吸道疾病的新生儿及爱婴区的正常新生儿，共65 例，其中男36 例、女29 例，分为：早产患儿组（n=24）、足月患儿组（n=21）、正常新生儿组（n=20）。该研究得到了伦理委员会的批准（伦理号：SYSECKY-KS-2020-133）。

入组标准：（1）年龄＜28 天的新生儿；（2）患呼吸系统疾病（BPD、NRDS 及新生儿肺炎）或正常新生儿；（3）近期无使用糖皮质激素史；（4）呼出气一氧化氮前2 小时未进食，检测时不哭闹或处在平静状态；（5）呼出气一氧化氮检测前未使用镇静剂。

1.2 方法使用尚沃医疗电子股份有限公司生产的纳库伦一氧化氮呼吸分析仪（Sunvou-CA2122）测定FeNO 水平。所有的新生儿均采用面罩潮气呼气测定法，测定离线FeNO 值。所收集样本存放于室内温度＜30℃的阴凉干燥处，存放时间≤4 小时，测试时室温为21℃-28.5℃，相对湿度不大于93%，大气压要求700hPa-1060hPa。主要检测指标为FeNO（ppb，ppb=1×10-9mol/L）。

在检测新生儿的呼出气一氧化氮水平当日，采集外周血进行血常规检测白细胞计数（White blood cell，WBC）、血小板计数（Platelet，PLT），嗜酸性粒细胞（Eosinophilic，EOS）、淋巴细胞（Lymphocyte，Lym）、中性粒细胞（Neutrophil，NEU）的百分比及计数。同时，收集新生儿的基本资料，包括性别、周龄、出生体重、身长等，并对患儿进行随访。

1.3 统计学分析计量资料以（（x±s））表示，如果是非参数检验则用P50（P25，P75）表示，而计数资料被表示为频率和百分比。参数变量比较采用两独立样本的t 检验、单因素方差分析，非参数变量比较采用Mann-WhitneyU检验、K 个独立样本的非参数检验、配对样本Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料比较采用卡方检验。相关性分析服从正态，采用Pearson 相关分析；不服从正态分布，采用Spearman 相关分析。医学参考值采用单侧上限95%的百分数范围。P＜0.05 表示差异有统计学意义。所有数据运用SPSS20.0 软件进行数据统计分析。

2 结 果

2.1 三组新生儿基线资料见表1。

表1 3 组新生儿一般资料

2.2 正常新生儿FeNO 水平与相关因素的关联分析见表2。

表2 正常新生儿FeNO 水平与相关因素的双变量分析

在本研究中，正常新生儿组FeNO 平均值为6.50ppb（6.50±1.85），得出正常新生儿FeNO 医学参考值范围计算结果为：＜9.53ppb。

2.3 三组新生儿FeNO 水平比较见图1。

图1 三组新生儿FeNO 水平比较

足月患儿组FeNO 水平明显高于早产患儿组和正常新生儿组（P＜0.05），而早产患儿组与正常新生儿组的FeNO 水平无明显差异。

2.4 早产患儿组及足月患儿组前后对比见图2。

图2 早产患儿组、足月患儿组住院期间及随访FeNO 水平的比较

本研究中，足月患儿组随访共10 例，FeNO 水平在住院期间的明显高于随访时（P＜0.05）。早产儿组随访共13 例，早产患儿组FeNO 水平住院期间与随访时的对比无明显差异。

3 讨 论

FeNO 是Th2 介导的过敏性气道炎症的生物标记物，以嗜酸性粒细胞炎症为主［3］。本研究通过对FeNO 水平的相关因素进行分析，结果显示嗜酸性粒细胞和FeNO 值呈正相关关系，目前研究表明高水平的FeNO 更倾向于表现出哮喘和嗜酸性炎症的特征［4］。欧洲呼吸学会指南指出［5］：成人Fe-NO 值＜25 ppb、儿童＜20ppb 为阴性结果；FeNO 值＞50ppb、儿童＞35ppb 为阳性结果，提示存在嗜酸粒细胞炎症。该参考值标准主要是4 岁以上人群的参考值，对于＜4 岁的小孩仍未达到统一的参考值标准。国外有研究提示，早产儿和足月儿出生后第一个月的FeNO 中位数分别为5.9 和8.5 ppb，线性混合模型分析显示出生后年龄对FeNO 有显著影响［6］。本研究显示在我院的正常新生儿的FeNO的均值为6.5ppb（6.50±1.850），得出正常医学参考值为小于9.534ppb。通过探索早期正常新生儿参考值，希望为临床应用提供参考，早期预测小儿的呼吸道炎症情况。

本研究提示足月儿患新生儿肺炎的FeNO 水平明显高于早产患儿组和正常新生儿组，这有可能与肺部的感染或炎症介质增加有关。在足月患儿出院后进行随访，FeNO 水平明显低于住院期间，提示足月儿患新生儿肺炎的FeNO 水平随着抗感染等治疗及时间的延长逐渐下降。而早产患儿组的FeNO 水平稍低于正常新生儿组，两组无明显差异。进一步对早产患儿组随访跟踪FeNO 水平与住院期间差异不大，提示早产儿可能因肺部发育未成熟、肺部缺乏肺表面物质及肺部血管发育紊乱，导致呼出气一氧化氮受到阻塞，或可能因为早产儿的早期炎症反应已逐渐发展为慢性炎症，或者参与呼吸道炎症并非是嗜酸性粒细胞炎症而嗜中性粒细胞炎症介导［7］，所以FeNO 水平接近或稍低于正常值结果，这就解释了我们的研究。

FeNO 水平检测在婴幼儿喘息应用较广泛，在婴幼儿时FeNO 水平的升高与哮喘风险增加有关，在婴儿期测量呼出气一氧化氮可能对哮喘的后续风险及其气道特征提供重要的见解［8］。据我们所知，早产儿患肺部疾病的患儿有一部分会逐渐发展为慢性肺部疾病，而上述患儿与儿童哮喘共有喘息的临床症状。FeNO 检测能提早反映早产儿肺部疾病的炎症性质、炎症程度、治疗效果，并有助于与其他疾病的鉴别诊断。

综上所述，当正常足月新生儿的FeNO 水平高于9.53ppb 时，提示该儿童可能存在嗜酸性气道炎症或将来有发展到高反应性气道的风险。患新生儿肺炎的足月儿肺部炎症与嗜酸性粒细胞气道炎症反应密切相关，而患呼吸道疾病的早产儿肺部炎症则常常是非嗜酸性粒细胞气道炎症，提示在治疗上前者应倾向于减少嗜酸性气道炎症的抗炎，后者则应更多地给予非抗嗜酸性气道炎症的治疗手段。总的来说，FeNO 水平检测是可用于新生儿气道炎症检测的手段，在临床上有应用的价值。