新辅助化疗联合手术治疗骨肉瘤的临床疗效及对预后的影响

陈彦超，舒文政，汤培政

郑州市第六人民医院骨科，郑州 450000

骨肉瘤的恶性程度高，且预后差，严重影响患者的生活质量，在早期进行截肢治疗是骨肉瘤的标准治疗方式，但患者5年生存率不足20%，且患者生活质量显著降低[1]。随着医学技术的发展，新辅助化疗、保肢手术逐渐应用于骨肉瘤的治疗中，可在保留患者肢体的情况下提高患者生存率[2]。相关研究发现，在手术治疗的基础上联合新辅助化疗治疗骨肉瘤，可明显提高患者5年生存率[3]。基于此，本研究探讨新辅助化疗联合手术治疗骨肉瘤的临床疗效及对预后的影响，旨在为临床诊疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年11月至2020年11月郑州市第六人民医院收治的骨肉瘤患者的病历资料。纳入标准：①经组织病理学检查确诊为骨肉瘤；②临床资料完整；③经影像学检查排除远处转移或累及主要神经。排除标准：①生存期＜3 个月；②合并其他部位肿瘤；③有抗肿瘤放化疗史；④耐受性差。根据纳入、排除标准，共纳入107 例骨肉瘤患者，按治疗方法的不同分为观察组59 例和对照组48例。观察组患者进行新辅助化疗联合手术治疗，对照组患者进行单纯手术治疗。观察组中，男31例，女28 例；年龄19～34 岁，平均（26.59±3.21）岁；发病部位：股骨下端21 例，胫骨上端16 例，肱骨上端13 例，其他9 例；病理Enneking 分型[4]：Ⅱa 型34例，Ⅱb 型25 例。对照组中，男25 例，女23 例；年龄22～34 岁，平均（26.88±3.14）岁；发病部位：股骨下端18 例，胫骨上端13 例，肱骨上端12 例，其他5例；病理Enneking 分型：Ⅱa 型27 例，Ⅱb 型21 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者进行单纯手术治疗。根据患者Enneking分型，遵循囊外彻底切除实体瘤及其周围＞5 cm 正常组织的原则，进行根治性切除或广泛切除手术，保留肢体者使用重建术进行离体灭活后再种植（60Co 照射后使用髓针或钢板进行固定，缺损部位可同种异体植骨或者使用水泥进行填充代替）或使用假体置换。本组患者中，31 例行瘤段骨切除灭活再植术，17 例行人工假体置换术。术后进行相关辅助化疗，方式与观察组相同。

观察组在对照组基础上进行新辅助化疗。化疗方案：化疗前充分补充水分并利尿。第1 天顺铂100 mg/m2静脉滴注；第1～3 天表柔比星静脉滴注，每天30 mg/m2；第1～3 天氨甲蝶呤10 g/m2在6 h 内滴注完，第4～10 天氨甲蝶呤滴注完后每6 h 加用15 g/m2亚叶酸钙1 次，共21 次；第15～19 天异环磷酰胺2 g/m2在6 h 内滴注完，异环磷酰胺滴注完后每6 h 加用400 mg 美司钠1 次，共15 次。21 天为1个周期，共化疗2 个周期，在治疗期间对患者产生的不良反应进行处理。新辅助化疗2 周后进行手术治疗，本组患者中，40 例行瘤段骨切除灭活再植术，19 例行人工假体置换术。术后与术前化疗方案相同，继续进行辅助化疗，一共治疗4 个周期。

1.3 观察指标

①临床疗效：治疗结束后1 周，根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[5]对两组患者的临床疗效进行评估。目标病灶完全消失为完全缓解（CR）；病灶直径总和减少≥30%为部分缓解（PR）；病灶直径总和增加≥20%为疾病进展（PD）；介于PR 与PD 之间为疾病稳定（SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②肢体功能：参照Enneking 肢体肌肉骨骼系统肿瘤外科重建手术后功能评定标准进行评价，总分为30 分，＜12 分为差，12～17 分为一般，18～23 分为良好，24～30 为优。③不良反应：参照美国国家癌症研究所-常见不良反应评价标准（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）3.0 版[6]评估两组患者治疗中不良反应，根据严重程度分为5 级，无不良反应为0 级，轻度反应为Ⅰ级，中度反应可耐受为Ⅱ级，中度反应不可耐受为Ⅲ级，重度并危及生命为Ⅳ级。④生存情况：治疗后以回院复查、电话随访方式了解患者基本情况，患者出现肿瘤进展或者死亡则随访结束，两组患者均随访1年。统计两组患者无进展生存率和总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者ORR、DCR分别为54.24%（32/59）、91.53%（54/59），分别高于对照组的33.33%（16/48）、77.08%（37/48），差异均有统计学意义（χ2=4.676、4.340，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 肢体功能的比较

观察组患者Enneking 评分为（22.47±3.89）分，高于对照组患者的（20.48±5.49）分，差异有统计学意义（t=2.116，P＜0.05）；观察组患者肢体功能优良率为88.14%（52/59），高于对照组的70.83%（34/48），差异有统计学意义（χ2=5.023，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的肢体功能[n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者不良反应均集中在Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级较少，两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（Z=1.000，P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存情况的比较

随访截至2021年11月，观察组患者1年无进展生存率和总生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者生存情况的比较[n（%）]

3 讨论

近年来，随着对骨肉瘤的研究不断深入，其治疗技术也在不断改进中。从以往截肢手术转变为瘤段骨切除灭活再植术、人工假体置换术，保肢手术也逐渐取代传统手术成为目前常用的治疗方式。但在治疗中无法及时发现较小肿瘤，远期效果不良成为保肢手术的弊端[7]。在治疗后需要辅以相应的化疗来提高治疗效果。

以往研究发现，新辅助化疗在缩小骨肉瘤患者病灶的基础上可消灭微小病灶，达到延缓和控制疾病进展的作用，对提高患者生存率有积极意义[8]。在手术前进行化疗，有助于缩小病灶从而增加后期保肢术的安全性和有效性，在化疗后病灶处会有假包膜形成，进一步增加了手术切除的机会。在本研究中，新辅助化疗使用的方案为顺铂+表柔比星+氨甲蝶呤+异环磷酰胺，是目前临床中治疗骨肉瘤的一线方案，临床疗效明确[9]。顺铂、表柔比星、异环磷酰胺均属于细胞周期非特异性药物，表柔比星可使肿瘤细胞DNA 键断裂，从而干扰肿瘤细胞DNA 与RNA 合成，并可破坏肿瘤细胞的结构与功能[10]。顺铂的作用是抑制肿瘤细胞的DNA复制[11]。异环磷酰胺则可与DNA 交叉连接从而发挥细胞毒作用，以此杀伤肿瘤细胞[12]。3 种药物之间相互协同，可有效减少耐药性发生。氨甲蝶呤则是细胞周期特异性药物，可作用于细胞周期S期，有阻碍肿瘤细胞增殖的作用[13]。

保肢手术的治疗目的是延长患者生存时间，同时提高患者生活质量，在新辅助化疗后进行保肢手术可有效切除病灶，并降低肿瘤复发率，使关节周围肿瘤被切除后患者可获得较好的肢体功能[14-15]。本研究发现，观察组患者临床疗效更佳，且肢体功能优良率及Enneking 评分也均高于对照组，说明新辅助化疗联合手术治疗骨肉瘤对提高临床疗效及患者肢体功能均有积极意义。分析可能与观察组在术前进行化疗，缩小了肿瘤病灶，并形成假包膜使肿瘤更易清除有关[16]。两组患者不良反应发生情况无差异，其中观察组患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应有3 例，可能与其术前术后均进行辅助化疗，所使用化疗剂量较多有关。经过1年随访可知，观察组患者无进展生存率和总生存率均高于对照组，与戴振霖等[17]研究结果相符，说明新辅助化疗联合手术对患者短期生存率有积极影响，但本文并未对患者远期生存情况进行分析，后续可扩大样本量进一步进行前瞻性随访观察。此外，患者骨骼未成熟、肿瘤侵犯周围血管神经、存在远处转移等均为保肢手术的禁忌证，在临床中需要重视，而保肢手术成功的关键受手术技巧以及切缘阴性、外科分期等相关因素的影响[18]。

综上所述，新辅助化疗联合手术治疗骨肉瘤的近期疗效理想，对肢体功能有积极影响，且不良反应增加不明显，具有一定的临床应用价值。