第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

成志楠，贾晓琼，杨瑾，蔺春杨

内蒙古医科大学附属人民医院肿瘤内科，呼和浩特 010020

全球癌症统计报告显示，肺癌发病率、病死率分别居全部恶性肿瘤的第二位和第一位[1]。在中国，肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤[2-3]。根据组织学类型肺癌可分为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 约占全部肺癌的85%[4]。肺癌患者就诊时往往已是晚期，治疗手段有限，且预后较差，5年生存率＜15%[5]。肺癌的治疗方法主要包括手术切除、放疗、化疗、靶向治疗等。靶向治疗具有选择性高、不良反应少等优点，随着精准医疗时代的到来，靶向治疗在肿瘤领域得到了广泛应用，是近年来的研究热点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，EGFR突变是NSCLC 中最常见的一种致癌驱动突变，该基因突变后会显著增强肿瘤细胞的生长和分裂能力，约15%的白种人和50%的亚洲晚期NSCLC 患者中存在EGFR突变[6-8]。在EGFR突变中，第19 号外显子缺失和第21 号外显子L858R 点突变占90%[9]。针对这一特异性靶点所研发的抗肿瘤药物，极大地改变了NSCLC 患者的治疗方式和预后。

针对EGFR 靶点的治疗药物即表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），主要分为第一代、第二代和第三代，第四代还处于研发阶段[10]。第一代和第二代EGFR-TKI用于治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC。第一代EGFR-TKI 主要包括吉非替尼、厄洛替尼等，是一种可逆抑制剂，与腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）竞争性结合酪氨酸激酶结构域。第二代EGFR-TKI 主要包括阿法替尼、达克替尼等，与靶点结合更牢固，是一种不可逆抑制剂，对肿瘤细胞生长的阻断更全面、更持久，疗效较第一代EGFR-TKI 更好，但会给患者带来腹泻、皮疹等严重的不良反应，因此在使用中受到了限制。尽管第一代和第二代EGFRTKI 治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）非常高，可达到60%～70%，但大多数患者在治疗8～14 个月后出现耐药，平均无进展生存期为9～15 个月[11]。其中最常见的耐药机制是EGFRT790M 突变，约占NSCLC 患者所有EGFR-TKI 耐药机制的50%，为了克服这一障碍，人们研发了第三代EGFR-TKI[12-13]。第三代EGFR-TKI 主要包括奥希替尼、阿美替尼、拉泽替尼等，主要抑制EGFR敏感突变和EGFRT790M 突变。目前，已有多种EGFR-TKI 上市，其中在中国批准上市的有3 种，分别为奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼[8]。本文就以上药物作为一线治疗和二线治疗时的临床试验数据进行疗效和安全性总结，希望能为临床治疗及科学研究提供新的思路和参考依据。

1 第三代EGFR-TKI

1.1 奥希替尼（osimertinib，AZD9291）

奥希替尼是全球第一个上市的第三代EGFRTKI，由美国研发。该药物主要针对具有EGFR敏感突变和EGFRT790M 突变的NSCLC 患者。此外，奥希替尼对有中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移的患者也有良好的效果[14]。2015年11月，美国食品药品管理局（FDA）批准奥希替尼用于既往EGFR-TKI 治疗进展的EGFRT790M 突变NSCLC 患者[15]。2017年3月，奥希替尼在中国批准上市[16]。2018年11月，美国国家综合癌症网络NSCLC 指南将奥希替尼列为EGFR突变阳性NSCLC 患者的一线治疗方案[17]。随后，2020年12月，奥希替尼被批准用于肿瘤切除后NSCLC 的辅助治疗[18]。

AURA17（NCT02442349）试验[19]在亚太人群中进行，是一项单臂、Ⅱ期临床试验，评估了奥希替尼作为二线治疗在既往EGFR-TKI 治疗后进展或化疗后进展的EGFRT790M 突变NSCLC 患者中的疗效和安全性。根据欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）亚洲2018年大会上的数据报告，奥希替尼治疗NSCLC 患者的ORR 为62%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为88%，中位反应持续时间（median duration of response，mDoR）为9.9 个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为9.7 个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为23.2 个月。最常见的不良反应是腹泻（35%）和皮疹（30%）。以上数据与AURA2[20]、AURA3[21]试验中的数据类似，而AURA2 和AURA3 均为全球多中心试验，说明可以借鉴其他国家的经验来加强和完善奥希替尼在中国的临床应用。

FLAURA（NCT02296125）试验[22]是一项多中心、Ⅲ期、双盲临床试验，比较了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼作为一线治疗在局部晚期或转移性EGFR敏感突变阳性NSCLC 患者中的疗效和安全性。FLAURA 中国试验的数据显示，与第一代EGFR-TKI 相比，奥希替尼在各个方面都有显著提高，mPFS 由第一代EGFR-TKI 的9.8 个月延长至17.8 个月，mDoR 由10.9 个月延长至16.4 个月，ORR 由70.8%提高至76.1%，DCR 由95.4%提高至97.2%，mOS 由25.7 个月延长至33.1 个月，3 级及以上不良反应发生率由54%降低至28%。奥希替尼常见的不良反应为白细胞减少（41%）、贫血（38%）、皮疹（37%）等。除上述不良反应外，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一种潜在的致命不良反应，但发生率仅为3.3%（本试验中ILD 发生率为3.0%），进展为危及生命状态的概率仅为0.5%，有报道及记载的更是少数[23]。此外，奥希替尼治疗CNS 转移的NSCLC 患者的ORR 为66%，DCR 为90%[24]。以上数据表明，在一线治疗中奥希替尼作为第三代靶向药物发挥出的优势远大于第一代靶向药物。对于晚期EGFR突变阳性的NSCLC 患者，奥希替尼以其更好的疗效、更低的毒性、对CNS 转移患者更好的渗透活性，奠定了其在NSCLC 靶向治疗界不可撼动的地位。FLAURA试验的受试人群来自多中心、不同国家、不同种族，试验结果可信度较高，更具说服力。FLAURA试验中国队列的整体数据与全球数据呈一致趋势，这对奥希替尼在中国的临床应用和科学研究有着极大的借鉴作用。

1.2 阿美替尼（almonertinib，HS-10296）

阿美替尼是中国自主研发的首个第三代靶向药物，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突变和EGFRT790M 突变NSCLC 患者的二线治疗，2021年12月，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准阿美替尼用于EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗[25]。

APPLLO（NCT02981108）试验[26-27]是中国进行的一项单臂、Ⅱ期临床试验，评估了阿美替尼作为二线治疗在第一代和第二代EGFR-TKI 治疗后疾病进展的EGFRT790M 突变NSCLC 患者中的疗效和安全性。该研究中，阿美替尼治疗后患者的ORR 为68.9%，DCR 为93.4%，mDoR 为15.1 个月，mPFS 为12.4 个月。不良反应中最常见的是血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）升高（20.9%）、皮疹（13.9%）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高（12.3%）等，其中16.4%的患者发生≥3 级不良反应。此外，阿美替尼也有着良好的血脑屏障渗透效果，对于CNS 转移的患者有着很好的疗效，ORR 为60.9%，DCR 为91.3%，mDoR 为12.5 个月，mPFS 为11.8 个月。这项研究的局限性在于参与者的种族单一，且缺乏对照组，因此还需进一步研究。

AENEAS（NCT03849768）试验[28-30]是中国进行的一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，评估了阿美替尼与吉非替尼作为EGFR突变阳性NSCLC 患者一线治疗的疗效与安全性。阿美替尼组患者的ORR和DCR 分别为73.8%和93.0%，与吉非替尼组患者的72.1%和96.7%相似，但阿美替尼显著延长了患者的mPFS 和mDoR，mPFS 由吉非替尼组的9.9 个月延长至19.3 个月，mDoR 由吉非替尼组的8.3 个月延长至18.1 个月，两者都延长了近10 个月。不良反应中最常见的是血CPK 升高（35.5%）、AST 升高（29.9%）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（29.4%）等，其中，阿美替尼组≥3 级不良反应发生率为36.4%，吉非替尼组为35.8%，两者相似。此外，阿美替尼对于CNS 转移的患者也有很好的疗效，mPFS 为15.3 个月，较吉非替尼组的8.2 个月延长了7 个多月，为患者赢得了更长的生存期和更多的治疗机会。以上数据表明，在一线治疗时，阿美替尼能够比第一代靶向药物吉非替尼发挥出更大的优势。该试验的局限在于参与人群种族单一，不同国家、种族之间可能存在一定差异，若要全球推广，还有待后续扩大研究。

1.3 伏美替尼（furmonertinib，AST2818）

伏美替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，由中国自主研发，用于EGFR敏感突变和EGFRT790M突变NSCLC 患者的治疗。该药物于2021年3月由NMPA 批准上市，用于治疗第一代或第二代靶向药物治疗后出现耐药，经基因检测发现存在EGFRT790M 突变的NSCLC 患者[27]。2022年6月，伏美替尼被批准用于NSCLC 患者的一线治疗。

ALSC003（NCT03452592）试验[31]是中国进行的一项单臂、Ⅱ期临床试验，评估了伏美替尼作为二线治疗在EGFRT790M 突变晚期NSCLC 患者中的有效性和安全性。研究结果显示，伏美替尼治疗后患者的ORR 为74%，DCR 为94%，mPFS 为9.6个月，mDoR 为8.3 个月。对于CNS 转移的患者，伏美替尼同样有良好的疗效，ORR 为66%，DCR 为100%。在治疗过程中，26%的患者出现3 级及以上不良反应，其中最常见的是心电图QT 间期延长（15%）、AST 升高（15%）、ALT 升高（14%）等。以上数据表明，伏美替尼作为第一代或第二代靶向药物治疗后进展的NSCLC 患者的二线治疗有着很好的疗效和安全性。该试验的局限性在于缺乏对照组，且受试人群单一，不同国家和种族之间可能会存在差异，还需进一步验证。

FURLONG（NCT03787992）试验[32-33]是中国进行的一项Ⅲ期、随机对照临床试验，比较了伏美替尼和吉非替尼作为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC 患者一线治疗的疗效和安全性。伏美替尼组患者的mPFS 为20.8 个月，吉非替尼组为11.1 个月，伏美替尼组mPFS 较吉非替尼组延长了近10 个月。伏美替尼组中，11%的患者出现了≥3 级不良反应，而吉非替尼组为18%。此外，伏美替尼对于CNS 转移的患者也有极好的效果，ORR 为89%，DCR 为96%，mDoR 为19.7 个月，mPFS 为18.0 个月。以上数据表明，伏美替尼对于晚期EGFR突变阳性NSCLC 患者的疗效显著，对于CNS 转移的患者也有着良好的效果，且不良反应较吉非替尼有所降低，为近年来EGFR突变阳性NSCLC 患者的治疗提供了一种新兴的方案。该研究的局限与阿美替尼AENEAS 试验相似，存在受试人群单一的问题，还有待进一步扩大研究。

1.4 其他

ELUXA1（NCT02485652）试验[34]是一项单臂Ⅱ期临床试验，评估了奥莫替尼在一线EGFR-TKI 治疗失败后EGFRT790M 阳性NSCLC 患者中的疗效和安全性，该试验中，奥莫替尼治疗后患者的ORR为51.9%，DCR 为86.4%，mDoR 为12.7 个月，mPFS为9.4 个月，mOS 为19.7 个月。以上数据说明奥莫替尼的疗效尚可，但有48.2%的患者出现了≥3 级药物相关不良反应，由于较高的不良反应发生率和严重的皮肤毒性（包括中毒性表皮坏死松解症和史-约综合征），进一步的ELUXA试验已经停止[35]。LASER201（NCT03046992）试验[36-37]是一项单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估了拉泽替尼在EGFR-TKI 治疗后EGFRT790M 阳性NSCLC 患者中的疗效和安全性。结果显示，拉泽替尼治疗后患者的ORR 为55.3%，DCR 为89.5%，mDoR 为17.7 个月，mPFS 为11.1 个月，颅内病变患者的ORR 为85.7%，DCR 为100%，mDoR 为15.1 个月，mPFS 为26.0 个月。以上数据中最让人惊叹的是有颅内病变患者的mPFS 超过了2年，可见拉泽替尼有着非常好的血脑屏障渗透效果。

2 药物疗效比较及临床方案建议

奥希替尼AURA17、阿美替尼APPLLO 和伏美替尼ALSC003 试验同为单臂、Ⅱ期临床试验，且都是药物作为NSCLC 二线治疗的研究。通过比较三者的数据发现，阿美替尼治疗后患者的mDoR 和mPFS 较奥希替尼和伏美替尼治疗都有很大延长，特别是mDoR，较奥希替尼治疗延长了5.2 个月，较伏美替尼治疗延长了6.8 个月。此外，阿美替尼在试验过程中3 级及以上不良反应发生率在3 种药物中最低，较奥希替尼降低了8.6%，较伏美替尼降低了近10%。对于存在CNS的患者，三者数据相似。

在中国NSCLC 的二线治疗中，阿美替尼以其精准、高效、低毒的优势，有望成为治疗后进展且EGFRT790M 突变患者的首选。此外，拉泽替尼在LASER201 试验中显示出极好的血脑屏障渗透效果，若后续更大规模试验可呈现重复结果，拉泽替尼或许可为脑转移患者带来更大的福音，成为这类患者的首选，中国也可以考虑引进拉泽替尼并应用于国内患者。

奥希替尼FLAURA、阿美替尼AENEAS 和伏美替尼FURLONG 试验同为Ⅲ期、随机对照临床试验，且都是药物作为一线治疗的研究。三种试验的相似之处在于，试验组都是第三代靶向药物，对照组都是第一代靶向药物，结果表明，第三代靶向药物在疗效、安全性、CNS 渗透活性等方面都有着更好的效果、更大的优势。通过比较三者的数据发现，三者数据相似、疗效相当。对于CNS 转移的患者，无论是ORR、DCR，还是mDoR 和mPFS，伏美替尼的试验数据都有很大的提高，ORR 较奥希替尼提高了22%，mPFS 较阿美替尼延长了1.5 个月，显示出了独有的优势。除此之外，伏美替尼在降低不良反应方面也有着显著的成绩，较奥希替尼降低了17.0%，较阿美替尼降低了25.4%。

因此，在NSCLC 一线治疗的患者中，三种药物都可，在出现CNS 转移和有基础疾病不能耐受不良反应的患者中，伏美替尼是更好的选择。由于不同试验间数据交叉比较存在一定的局限，还有待进一步的研究和验证。

3 小结和展望

综上所述，众多试验已证明第三代EGFR-TKI较第一代EGFR-TKI 有着绝对的优势，在中国已上市的3 种第三代EGFR-TKI 在EGFR敏感突变和EGFRT790M 突变晚期NSCLC 患者的治疗中均有着良好的疗效、可控的安全性，以及对CNS 较强的药物活性，但每种药物也各有优劣，应根据患者的具体情况选择合适的药物。此外，多种第三代EGFR-TKI，如利米替尼（limertinib，ASK120067）、纳扎替尼（nazartinib，EGF816）、阿比替尼（abivertinib，AC0010）等，也都在进行研究中，未来一定会有更多更有效的靶向药物出现，为NSCLC 患者提供更多的选择，期待NSCLC 的靶向治疗能够再创辉煌。但无论是第一代、第二代还是第三代EGFR-TKI，在用药一段时间后，都会出现耐药现象，关于第三代药物耐药机制的研究目前主要集中在奥希替尼，对于其他药物耐药机制的研究极少，因此耐药机制的研究以及耐药后的应对策略成为当下急需攻克的难题，有待医务人员及科研人员的进一步研究和摸索，为肿瘤个体化、精准化治疗提供更优解。