山西省高血压病人降压药物相关基因多态性分布

张彦伟，陈明远，赵俊康

1.山西医科大学第一医院，山西 030001；2.山西医科大学药学院；3.山西白求恩医院(山西医学科学院同济山西医院)，山西医科大学第三医院

随着老年人口及超重人数占比的不断增长，高血压患病数将达到全世界人口的1/3[1]。在我国，高血压防治任务非常严峻，我国约有1.3 亿人对已患高血压病不自知，其中约有3 000 万人自知患病而未选择降压治疗，已接受降压治疗的病人中有3/4 病人血压未达理想水平[2]。此外，降压药物疗效及不良反应发生是个体差异所致，也是临床治疗中亟待解决的问题[3]。药物基因组学研究可指导降压药物个体化用药。降压药物相关基因有 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1和ACE 等，且其频率分布存在地区差异[4]。本研究以山西省高血压病人为研究对象，对3 类降压药物β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的5 个基因多态性位点分布情况进行分析，为高血压病人的个体化药物治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某体检中心和某医院进行降压药物基因检测的高血压病人作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18 岁，具有独立行为能力；②《中国高血压防治指南2018 修订版》在未使用降压药物的前提下，非同天3 次测量血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg 或有高血压病史，目前正在服用降压药的病人。排除标准：①近半年内有急性心脑血管病事件；②合并严重肝、肾功能不全者；③继发性高血压病人[3]。

1.2 基因检测 抽取高血压病人外周静脉血2～3 mL，针对本研究的3 类降压药物相关基因检测位点进行检测。①β 受体拮抗剂基因位点，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）；②血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂基因位点，CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）；③血管紧张素转化酶抑制剂基因位点，ACE（I/D）。采用全自动实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）仪器进行基因检测分析。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0 进行统计学分析。年龄用均数±标准差（±s）表示；各位点基因型用例数和百分比（%）表示，不同性别、地区高血压病人基因频率比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Hardy-Weinberg 平衡吻合度检验评估各基因型的分布是否平衡。双侧P＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 基因位点频率分布 2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某体检中心和某医院进行降压药物基因检测的高血压病人共452 例，最终纳入428 例病人，其中男280例，女148例；年龄18～80 (52.49±1.48)岁。对428例研究对象检测3 类降压药物相关5 个基因多态性位点，结果显示，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）、CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）、ACE（I/D）基因突变频率分别为48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%。具体见表1。分析结果显示，各基因型的频率分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律。

表1 高血压病人抗高血压药物5 个基因多态性位点分布频率（n=428）

2.2 不同性别病人基因多态性分布比较 将428 例高血压病人按性别分别计算5 个基因多态性位点的基因型分布频率及基因频率在不同性别间的差异，结果提示，5 个基因位点的突变率在不同性别间均无统计学差异（P＞0.05）。由此可见，山西省不同性别高血压病人对β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂3 类药物的敏感性无统计学差异（P＞0.05）。具体见表2 和表3。

表2 不同性别高血压病人基因型分布 单位：例（%）

表3 不同性别高血压病人基因频率比较 单位：%

2.3 不同地区高血压病人基因多态性分布比较 结果显示，高血压病人等位基因CYP2D6*10、CYP2C9*3、AGTR1(1165G＞C）、ACE(I/D) 在不同地区间的频率分布无统计学差异(P＞0.05)；仅有ADRB1(1165G＞C）等位基因频率在不同地区间有统计学差异(P＜0.001)，进一步做不同地区间的两两比较显示，山西省的ADRB1(1165G＞C）等位基因频率明显高于安徽省，但与其他地区比较无统计学差异(P＞0.05)。

表4 不同地区高血压病人各位点频率比较 单位：%

3 讨论

近年来，研究发现降压药的临床疗效因人而异，20%～50%的血压不能得到较好控制，这可能是由于遗传因素造成的个体化差异[9-10]。目前，大多数降压药物的药物基因组学研究均是利用候选基因方法来研究与生理性血压调节有关的受体、酶和肽[11]。本研究主要围绕β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂3 类降压药物的主要相关代谢酶及靶点基因检测。

研究结果表明，428 例高血压病人的降压药物相关基因CYP2D6*10、ADRB1(1165G＞C)、CYP2C9*3、AGTR1(1166A＞C)、ACE(I/D)基因突变频率分别为48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%；山西省高血压病人对β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的敏感性在不同性别间无统计学差异(P＞0.05)；血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂两类药物基因检测位点与其他地区无统计学差异，而ADRB1（1165G＞C）等位基因频率明显高于安徽地区；428 例高血压病人中有58 例（13.55%）存在经验选药与基因检测指导选药不一致的情况，需要医生结合基因检测结果进行个体化用药调整。通过基因检测调整给药方案后，血压均得到较好控制。如研究对象中，某病人既往服用钙离子通道阻滞剂（CCB）类和利尿剂控制血压，但血压一直未得到很好的控制，根据检测结果提示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物相关受体敏感性正常、代谢相关的细胞色素酶活性正常，结合病人没有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物的禁忌证，故调整选用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物，后继随访未发现药物相关不良反应且血压得到良好的控制。

4 小结

2017 年《高血压合理用药指南（第2 版）》[12]明确指出，高血压用药应考虑药物基因多态性的影响。因此，高血压治疗应逐步进行基于基因组学分析而实现个体化给药。药物基因组学研究指导用药中仍有一些问题需要解决：①与降压药物疗效密切相关的基因多态性和突变尚未确定；②大多数从药物遗传学/药物基因组学研究中获得的结果尚未在其他研究中得到验证或复制；③高血压的治疗目前主要根据经验或并发症选用降压药物，效果不佳再更换药物，并未实现真正的个性化,降压治疗。因此，进行抗高血压药物基因检测可为高血压的个体化用药提供科学依据，提高降压疗效。