PICC相关性血栓风险预测模型的系统评价

苏效添，纪 铮，王秋舟，胡小霞，陈虹秀，付 岚，张晓霞，3，4*

1.四川大学华西医院，四川 610041；2.四川大学华西护理学院；3.四川大学华西医院护理创新研究中心；4.护理学四川省重点实验室

经外周置入中心静脉导管（PICC）具有操作安全简单、维护方便、成本效益低、留置时间长、可输注高浓度刺激性药物等优点，目前已广泛应用于临床[1]。PICC相关性血栓（peripherally inserted central catheter-related thrombosis, PICCRT）是最常见和最严重的并发症之一，研究报道其发病率为1.9%～71.9%[2-6]，是导致PICC 非计划拔管的首要原因[7-9]，可影响病人正常治疗的进行和增加病人医疗费用支出。对PICCRT 的管理，关键在于对PICCRT 的发生风险进行评估，并根据发生风险分层采取针对性和个体化的预防措施[10-14]。目前，临床应用较多的Caprini 量表和Autar 量表更适用于筛查下肢静脉血栓，其针对PICCRT 的发生风险评估缺乏敏感性和特异性[15-17]。因此，近年来国内外越来越多的研究者开始针对PICCRT 开发专门的风险预测模型[10,18-26]。然而,对这些PICCRT 风险预测模型的构建过程、模型性能、内外部验证情况等缺乏全面系统的了解和比较。因此，本研究旨在全面检索国内外有关PICCRT 风险预测模型的研究，对其基本特征、构建过程、预测性能和验证方法等进行评价和分析，为临床工作者选择合适的PICCRT 风险预测模型提供科学的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 系统检索国内外数据库，包括PubMed、EMbase、Web of Science、万方、维普和知网，检索时限为建库至2021 年8 月30 日。中文数据库以万方为例，检索词包括：中心静脉导管、中心静脉置管、经外周静脉置入中心静脉导管、PICC、预测模型、风险分层、风险评分、评估量表、评分量表、静脉血栓、静脉栓塞、肺动脉栓塞、肺动脉血栓、VTE（静脉血栓栓塞症）等；英文检索词包括：peripherally inserted central catheter,central venous catheter,central venous catheterization,central vein catheter,central line,central vascular catheter,central venous access,CVC,PICC,clinical prediction model,clinical prediction rule,risk prediction model,predictive model, risk score, predictive score, risk assessment score,scale,venous thrombosis,venous thromboembolism,deep vein thrombosis, thromboembolic disease, VTE等；检索策略为主题词结合自由词。此外，通过手工检索，阅读检索文献的参考文献以寻找符合纳入标准的研究。本研究已在PROSPERO 网站注册，注册号为：CRD42021283761。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象为PICC 置管病人；②研究内容为PICC 置管病人静脉血栓或肺动脉栓塞临床预测模型的构建和/或验证；③相同内容重复发表的研究选择发表时间更近或内容更全的研究。

1.2.2 排除标准 ①研究对象包含置入其他类型中心静脉导管（颈内静脉、锁骨下静脉或股静脉置管或输液港）的病人；②只分析了PICCRT 危险因素，未进行风险预测模型构建的研究；③通过定性研究构建PICCRT风险预测模型的研究；④会议摘要或无法获得全文而无法提取有效信息的研究。

1.3 文献筛选与资料提取 首先，由2 名研究者根据纳入、排除标准阅读题目和摘要进行文献初筛；再仔细阅读全文，确定完全符合标准的研究。根据Moons等[27]制定的专门用于风险预测模型系统评价资料提取的CHARMS 清 单（checklist for critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies），预先制定本研究的资料提取表格，由2 名研究者独立进行资料提取。提取资料包括研究基本特征（第一作者、发表年份、国家、研究设计、研究类型、研究对象、样本量、随访时间）、预测模型具体情况（建模方法、预测变量筛选方法、缺失值处理方法、模型预测性能、模型呈现方式、预测因子及个数）、模型验证情况等。在文献筛选和资料提取过程中，若2 名研究者间存在分歧，则讨论解决，必要时由第3 名研究者判断并达成一致。

1.4 文献质量评价 采用Wolff 等[28]开发的针对个体预后或诊断多因素预测模型研究的偏倚风险评估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST）对纳入文献进行质量评价。PROBAST包含4 个方面共20 个条目，主要从研究对象（2 个条目）、预测因子（3 个条目）、结果（6 个条目）和统计分析（9 个条目）等方面对预测模型进行质量评价。由2 名研究者独立对所有纳入分析的研究进行质量评价，意见存在分歧时则讨论解决，必要时由第3 名研究者判断并达成一致。

1.5 统计学方法 由于纳入的研究异质性较大且结果的报告存在较大差异，无法进行定量合成分析。因此,本研究只进行定性分析，通过描述性统计分析对纳入的研究进行总结、分析和比较。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究最终纳入13 篇文献，其中中文文献8 篇[18,20-25,29]，英文文献5 篇[11-14,30]，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征 53.8%（7/13）的PICCRT风险预测模型发表在近5 年内，发表国家主要为中国（n=11）和美国（n=2）。5 篇[12,20,24-25,29]研究为模型开发，8 篇[11,13-14,18,21-23,30]为模型开发及内部或外部验证；6 篇[14,18,20,22-23,29]研究采用的是前瞻性队列研究设计，5 篇[11-13,25,30]为回顾性队列研究设计，2 篇[21,24]为系统评价；研究人群以肿瘤病人（n=7）为主，其余涉及老年病人、内科和重症监护室（ICU）病人等；研究样本量为233～47 090 人。基本特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 建模方法、模型呈现、预测性能及验证情况 建模方法主要为Logistic 回归（n=11）和Cox 回归（n=2）。模型呈现形式以评分量表为主（n=9），其余呈现形式包括列线图（n=2）、回归方程式（n=2）。11 个模型报道了其预测性能，其中5 个模型[11,13-14,18,20]同时报道了其预测准确度和校准度。在报道了模型准确度的研究中，ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）或C 指数为0.64～0.89，灵敏度为62.96%～88.20%，特异度为72.20%～89.04%。具体信息见表2。5 项研究对报道了预测模型内部验证的具体方法[11,13-14,18,23]，主要为Bootstrap 重抽样或样本拆分。4 个模型进行了外部验证[13,21-22,30]，其中仅Hao 等[13]的模型在外部验证中同时评估了模型的区分度与校准度，其余均只评估了模型的区分度。朱薇[22]、顾苏[21]、Hao 等[13]构建的预测模型在外部验证中AUC 值或C 指数大于0.7，Seeley 等[30]构建的模型在我国肿瘤化疗病人人群中的验证结果较差，AUC 值小于0.7。具体信息见表3。

表2 PICCRT 风险预测模型建模方法、模型呈现及预测性能情况

（续表）

表3 PICCRT 风险预测模型外部验证研究情况

2.4 模型预测因子及赋值情况 最终纳入预测模型的预测因子个数为2～13 个，出现频次最高的预测因子包括D-二聚体、化疗史、血栓史、糖尿病、肥胖或体质指数（BMI）≥25 kg/m2、导管尖端位置异位/非最佳位置以及白细胞计数升高；赋值较高的预测因子包括化疗史、血栓史、白细胞计数升高、导管尖端异位/非最佳位置、肥胖或BMI≥25 kg/m2、糖尿病、导管相关性感染、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、体力状况评分（PS）＞1 分、使用3 腔或4 腔导管、因骨髓炎置管等。76.9%（10/13）的模型[11-12,14,20-23,25,29-30]可根据病人的评分情况，将其划分为PICCRT 发生低危、中危或高危组等。详见表4。

表4 PICCRT 风险预测模型预测因子及赋值情况

（续表）

2.5 纳入分析研究质量评价 采用PROBAST 对纳入研究进行质量评价。在研究对象领域，8 篇研究为高偏倚风险或偏倚风险不清楚，主要是由于这8 篇研究数据来源于回顾性队列研究或未报告研究对象来源；其余5 篇研究为低偏倚风险。在预测因子领域，7 篇研究为偏倚风险不清楚，主要是由于这7 项研究未说明评估者是否是在不了解结果信息的情况下评估的预测因子。在结果领域，7 篇研究为偏倚风险不清楚，主要是由于这7 项研究未说明评估者在确定结果时是否清楚预测因子情况或未报告预测因子评估和结果确定的时间间隔信息。在统计分析领域，13 篇研究均为高风险，主要是由于在模型开发中每个自变量的事件数（events per variable，EPV）小于10、未报告缺失值的情况及其处理方法、基于单因素分析法筛选预测因子或未对校准度和区分度进行评估。整体评估结果显示，Chopra 等[14]构建的Michigan 预测模型偏倚风险低，其余研究偏倚风险较高。见表5。

表5 纳入文献质量评价结果

3 讨论

PICCRT 发生率高、临床后果严重，采用PICCRT风险评估工具可早期识别高风险人群，进而及早采取预防措施，降低PICCRT 发生率。本系统评价共纳入13 个PICCRT 风险预测模型进行分析，其建模人群主要为肿瘤病人，建模方法以Logistic回归为主，模型呈现形式主要为评分量表，最常见且赋值较高的预测因子包括化疗史、血栓史、糖尿病、肥胖或BMI≥25 kg/m2、导管尖端位置异位/非最佳位置及白细胞计数升高等；大部分模型的区分度较好（AUC 或C 指数＞0.7），但缺乏对模型校准度的评估及模型外部验证。

3.1 PICCRT 风险预测模型对临床工作的指导意义 研究显示，早期、精准识别血栓高危病人并采取相应措施，可使其发生风险降低50%～60%[31-33]。本研究纳入的13 个预测模型中，有9 个预测模型的AUC 值或C 指数大于0.7，说明这9 个预测模型的预测准确度高，能够准确识别出PICCRT 高危人群。一个好的预测模型，除了需要较高的预测准确性外，其使用便捷性也非常重要。本研究纳入的预测模型的预测因子个数为2～13 个，且大部分预测因子可客观测量、易收集、检测成本低，相较于传统的评估量表，这些预测模型使用时更省时、省力，且获得的结果更客观可靠。此外，有10 个预测模型进行了风险划分，评估者可根据病人得分情况将其划分到低危、中危、高危组等，这在临床实践中有助于医护人员根据病人所处风险等级制订和采取相应的防治措施。

进一步分析预测模型纳入的预测因子可发现，最常见且在各预测模型中赋值较高的预测因子包括化疗史、血栓史、糖尿病、肥胖或BMI≥25 kg/m2、导管尖端位置异位/非最佳位置及白细胞计数升高，这些预测因子已被众多研究证实是导致PICCRT 形成的重要危险因素[3,34-38]。因此，在临床工作中，医务人员需更加重视伴有以上危险因素的PICC 置管病人。从危险因素是否可干预这一角度分析以上这些重要的预测因子，除导管尖端位置异位/非最佳位置是PICC 操作者可控制和干预的预测因子外，其余均为病人在置管前就已携带的因素，因此，医务人员难以针对这些因素采取干预措施，只能采取普适性措施，如多运动、多饮水等来预防PICCRT。一项研究将PICCRT 的危险因素划分为系统性和局部危险因素2 个方面，且证实了在导致PICCRT 形成的过程中，局部危险因素的作用效应大于全身性危险因素[39]。系统性危险因素主要是指病人相关危险因素，如高凝状态、肥胖、高龄等，这些也是难以进行干预的危险因素；局部危险因素主要是指与PICC 置管技术相关的危险因素，如置管静脉血流速度、导管血管直径比值、穿刺次数等。与系统性危险因素相比，局部危险因素的可干预性更强，医务人员更易根据病人情况制订相应的干预措施，如针对置管静脉血流速度慢的病人，可通过加强置管侧手臂的锻炼来加快局部血流速度[40-41]；针对血管较细的病人，可通过选择直径更小的导管使导管血管直径比值控制在0.45以内来降低PICCRT的发生风险[42]。现有的PICCRT预测模型几乎未将局部危险因素纳入建模的候选预测因子当中，因此，在今后优化现有预测模型或开发新的PICCRT 风险预测模型时，研究者可考虑将局部危险因素作为预测因子纳入预测模型，有望进一步提高预测模型的准确性和临床实用性。

3.2 PICCRT 风险预测模型建立过程、模型验证及结果报告情况分析 虽然本研究纳入的大部分PICCRT风险预测模型的预测准确性高、使用便捷，但其建立过程、模型验证和结果报告还需进一步完善和探讨。模型的初步建立过程包括确定研究问题、选择数据来源、筛选预测变量、处理预测变量和拟合预测模型等步骤。在确定研究问题上，本系统评价纳入的研究涉及人群包括肿瘤、老年及ICU 病人。Chopra 等[43]的一项系统评价显示，在PICC 置管人群中，ICU、肿瘤和老年病人的血栓发生风险最高，且不同病种或人群的PICCRT危险因素具有一定的特异性，因此，非常有必要针对这些高危人群构建专门的PICCRT 风险预测模型。本研究结果显示，关于肿瘤人群的PICCRT 风险预测模型已非常多，而针对ICU 和老年病人的预测模型较少，因此，在今后的研究中研究者可更多地开发针对ICU 和老年PICC 置管病人的血栓风险预测模型。

在数据来源上，来自前瞻性研究的数据代表性好且可靠，回顾性研究可能存在信息偏倚，因此，在建立预后模型时来自前瞻性研究的数据是最推荐的[44-45]。本研究纳入的预测模型中，仅6 个模型是在来自前瞻性队列研究的数据基础上构建的，其余采用的是回顾性研究的数据。因此，建议今后在开发或优化模型时，尽量采用前瞻性队列研究、病例对照研究或巢式病例-对照研究，以尽量降低信息偏倚对模型构建的影响。在筛选预测变量上，大部分研究都采用的单因素分析。目前一些新的预测变量筛选方法，如LASSO 回归，受到越来越多研究的重视，应用逐渐广泛[44]。与单因素分析相比，LASSO 回归具有降低备选预测因子多重共线性的优点，适用于备选预测因子多的情况[46]。在今后PICCRT 风险预测模型建立的研究中，可根据实际应用情况考虑使用该方法来筛选预测因子。在处理预测变量上，缺失值的处理和不同类型变量的处理是最常见的问题，这直接影响着模型的建立。在处理缺失值时，统计学专家推荐采用多重插补法；在处理连续性变量时，不推荐在模型构建初期就将其转换为分类变量，因为这会损失大量的信息[44]。然而，本系统评价纳入的研究中，除Chopra 等[14]的研究外，均未报道缺失值的处理方法，连续性变量也几乎在模型构建初期就已转化为分类变量。

在预测模型性能评估上，本研究纳入的大部分预测模型表现出了良好的预测效能，且大部分是基于我国人群构建的，说明其具有良好的应用潜能，但存在模型性能评价不完整、缺乏外部验证或外部验证范围小等问题。评价模型性能的指标主要包括区分度和校准度，其中区分度常用AUC 值或C 指数来表示，AUC 值或C 指数大于0.7 时，可认为模型区分度较好；校准度常用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验、Brier 得分等方法来评价[47]。一个好的预测模型需同时具备较好的区分度和校准度。在本系统评价纳入的研究中，有11篇研究评价了模型的区分度，但其中仅5 篇研究同时评价了校准度，这使得模型性能的评价不够完整，在一定程度上限制了其推广和应用。在模型验证上，5 个预测模型进行了内部验证，4 个模型进行了外部验证，仅有1 个模型同时进行了内部和外部验证，模型验证的范围也较局限。这是目前整个预测模型研究领域存在的一个共性问题，即模型开发类研究蓬勃发展，模型验证却存在滞后[47]。因此，为了促进预测模型开发向临床应用转化，在今后的研究中需要进一步对这些预测模型进行优化和外部验证，全面评估其预测性能，促进其在临床的推广和应用。

此外，在结果报告方面，几乎所有纳入的研究都未按照《个体预后与诊断的多变量预测模型透明报告》（TRIPOD）进行报告，这使得大部分预测模型构建的具体过程不够透明，影响了这些研究的文献质量评价结果。因此，建议研究者参考TRIPOD 对所构建的预测模型进行报告，以提高预测模型构建过程的透明性。

3.3 本研究的局限性 本系统评价存在以下局限性：①本研究仅纳入分析了以中文和英文发表的PICCRT风险预测模型；②由于纳入的研究在研究设计类型、模型构建方法、结局指标随访时间等方面存在较大异质性，因此只进行了定性分析；③由于本研究系统评价内容不够具体，未对研究对象、预测因子与结果评估的时间间隔等进行明确的界定，因此未对纳入的研究进行适用性风险评估。

4 小结

本系统评价共纳入13 个PICCRT 风险预测模型，大部分预测模型预测准确度较高，但整体研究质量偏低，仍需从模型构建过程、模型验证和结果报告等方面进一步优化，以构建预测性能优良、使用便捷的PICCRT风险预测模型，为临床医务工作者早期识别PICCRT 高危人群提供可靠、科学的工具。