外用小分子化合物治疗轻中度特应性皮炎的研究进展

沈亦航, 张 卉, 余 红

(上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科,上海 200092)

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是皮肤科最常见的疾病之一,是一种慢性、炎症性皮肤病,发病机制仍在探索与完善中。目前AD被认为是表观遗传学改变、皮肤屏障功能破坏与免疫学平衡失调综合作用的结果[1]。一方面丝聚蛋白水平降低导致皮肤屏障受损及皮肤中抗菌肽(antimicrobial peptides, AMP)表达下降,另一方面金黄色葡萄球菌的皮肤定植密度增加[2-3],诱发皮肤炎症,破坏皮肤屏障,加重AD患者病情。

环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)在免疫细胞调节中起到重要作用。cAMP不仅可以直接影响单核细胞炎症反应[4],还可以使2型树突状细胞由向TH2分化转变为向TH17分化[5],并限制T细胞的激活[6]。多项研究指出,炎症性疾病中可能存在cAMP生成减少或分解活跃[7],AD患者外周血中cAMP水平明显低于正常患者[8-9]。由此可见,cAMP减少可能引起炎症的过度活跃,进而加重AD症状。

AD的免疫失调包括IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等细胞因子的异常产生。其中,IL-4和IL-13的过表达使丝聚蛋白减少,这可能导致皮肤屏障功能障碍,而IL-31过多则加重瘙痒[10]。JAK-STAT通路作为上述细胞因子的下游途径,将这些细胞外的化学信号传递到细胞核,影响DNA转录[11],加剧Th2细胞反应、延迟嗜酸性粒细胞凋亡、抑制调节性T细胞功能[12]。

目前传统外用药物有糖皮质激素软膏(topical corticosteroids, TCS)和钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitor, TCIs),但在临床应用中均有局限性,长期外用TCS可能引起局部皮肤干燥、瘙痒、多毛,而对于TCIs,人们担心可能存在的诱发恶性肿瘤(淋巴瘤等)的潜在风险[13]。近几年,外用的靶向小分子化合物不断问世,包括磷酸二酯酶4(phos-phodiesterase 4, PDE4)抑制剂及JAK抑制剂等,在AD的治疗中显示出良好的效果和临床应用前景。

1 AD治疗的分子基础

1.1 PDE4治疗AD的分子基础

cAMP的降解主要受到磷酸二酯酶(PDE)的控制,PDE通过激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)与cAMP效应元件结合蛋白结合,激活活化T细胞核因子来实现降解cAMP的作用[14]。PDE在人体内不同部位存在多种同工酶,其中存在于皮肤组织的主要为PDE4。AD患者的外周血中可以发现PDE活性明显增高[9],cAMP降解增加,使得炎症活跃。抑制PDE4活性后,cAMP降解减少,进而使2型树突状细胞向TH17分化增加,AD的炎症反应减少。在花生四烯酸诱导的小鼠皮肤炎症和卵清蛋白致敏豚鼠模型中使用PDE4抑制剂后,Th1和Th2型炎症因子均受到抑制,表明PDE4抑制剂对Th2主导的急性期和Th1主导的慢性期都有治疗效果[15]。

1.2 JAK抑制剂治疗AD的分子基础

JAK激酶家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)组成,JAK激酶激活后使STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5A、5B、6)磷酸化二聚化,调节相关基因表达[16]。既往的研究表明,AD主要的炎症因子(IL-4、IL-13等)可以诱导多种JAK受体发生磷酸化[11]。JAK抑制剂阻止JAK激酶的活化与磷酸化,阻止下游STAT蛋白活化后进入细胞核与DNA结合位点结合。鲁索替尼、托法替尼等JAK抑制剂可抑制多种促炎细胞因子(IL-4、IL-6、IL-12、IL-13等)的细胞内信号转导[17]。因此JAK抑制剂具有改善AD患者炎症反应,及通过改善皮肤屏障功能来治疗慢性的特应性皮炎的潜力[18]。

1.3 芳烃受体调节剂治疗AD的分子基础

芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)也称为二噁英受体,是一种广泛表达于皮肤中并由胞质配体激活的转录因子。AHR在皮肤屏障的发育和维持以及应对外部环境信号(包括紫外线暴露、环境毒素和微生物等)[19]中起重要作用。AHR的激活可以抑制IL4/IL-13介导的STAT6蛋白激活,控制AD的皮肤炎症反应。使用AHR调节剂可以减少IL-17A的产生,并增加IL-22及丝聚蛋白的表达。同时,AHR调节剂可通过激活抗氧化转录因子NRF2减少氧化应激[20],有效改善AD临床症状。

1.4 AMP治疗AD的分子基础

AMP是一种宿主防御肽,为先天性免疫系统抗菌分子,它不仅可以直接杀伤微生物,还可以调节免疫反应和维持皮肤屏障功能[21]。AD患者中Th2型细胞产生促炎细胞因子,如IL-4和IL-13,导致AMP数量减少、功能紊乱[22]。因此,金黄色葡萄球菌在AD患者的皮肤表面定植增多,并可能成为过敏原[23],破坏皮肤屏障、加剧炎症反应,使AD病情加重[3]。

2 外用小分子化合物治疗AD的临床基础

目前PDE4抑制剂中2%克立硼罗已完成多项临床试验,并在中国及欧美国家上市。JAK抑制剂、AHR调节剂及抗菌肽也完成了多项临床研究,亚洲地区尚待更多临床试验开展。

2.1 2%克立硼罗

2%克立硼罗的多项Ⅱ期临床研究在欧美完成[24-27],共计173名受试者参与。试验中克立硼罗组受试者较安慰剂对照组皮疹及瘙痒好转,不良反应主要为用药处红肿、刺痛及瘙痒,90%未经系统治疗能自行缓解,未见重症不良反应,安全性良好。日本的一项临床试验[28]共纳入81名患者,按211岁及≥12岁分为两组,经治疗后克立硼罗治疗组患者的研究者静态整体评分、瘙痒数字评分量表(numeri-cal rating scale, NRS)等指标均较安慰剂对照组下降,与欧美的研究结论相仿。该试验表明2%克立硼罗在亚洲AD人群中治疗有较明确的应用价值。

2%克立硼罗的一项多中心Ⅲ期临床试验(AD-301: NCT02118766;AD-302: NCT02118792)[29]纳入了共1 522名2岁以上AD患儿及患者,按2∶1比例分配至2%克立硼罗治疗组和安慰剂对照组,分别有326和110名受试者达到治疗终点。克立硼罗组受试者的各类皮疹(包括红斑、渗出、硬结/丘疹、苔藓样变等)均较安慰剂对照组表现出明显好转。2%克立硼罗软膏能在疾病早期(第8天起)有效改善皮疹,控制瘙痒。试验后期随访,不良反应主要为应用部位局部红肿、刺痛及少数感染,无严重不良反应发生[30]。Meta分析结果显示,2%克立硼罗较1%吡美莫司和0.03%他克莫司的治疗效果具有优势[31],与0.1%他克莫司软膏治疗效果无明显差异[32]。

在日本324月龄的儿童中进行的一项Ⅳ期临床试验[33],收入137名AD患儿,来评估2%克立硼罗在儿童中的安全性和疗效。30.2%的患儿可以达到完全缓解,共88名患儿(64.2%)报告了不良事件,其中98.9%被评为轻中度,可自行缓解。该结论与成人研究一致。

目前2%克立硼罗相关的临床试验中,主要报道的药物不良事件为: AD发作、应用部位疼痛、感染;紧急不良事件多为上呼吸道感染、AD恶化[34]。大部分不良事件为轻度,未经治疗可自行缓解,且与安慰剂对照组相比无明显增高,可能与2%克立硼罗治疗无关,有关2%克立硼罗的临床试验见表1。

表1 2%克立硼罗各期临床研究

2.2 JAK抑制剂

Bissonnette等[35]进行了一项为期4周Ⅱa期2%托法替尼软膏外用的随机双盲对照试验。69名轻中度AD患者以1∶1比例随机分配至2%托法替尼软膏或安慰剂对照组中,均为每天2次外用,在治疗结束时进行EASI评分。2%托法替尼软膏治疗组EASI评分下降81.7%,相较于安慰剂对照组下降29.9%有着显著差异,瘙痒以及皮疹体表面积也显著改善。

JTE-052软膏外用的多中心随机对照试验(JapicCTI-152887)[36]中327名中重度AD患者随机按2∶2∶2∶2∶1∶1比例分为6组,分别接受0.25%、0.5%、1%和3%JTE-052软膏,安慰剂及0.1%他克莫司软膏治疗,每天2次外用。试验结束时JTE-052软膏组EASI下降百分比分别为41.7%、57.1%、54.9%、72.9%,与安慰剂对照组下降12.2%相比具有统计学意义,与0.1%他克莫司组(62.0%)无明显差别。NRS评分在使用第1天夜间即有降低,并在此后稳定维持。0.5%Delgocitinib(原JTE-052)的临床试验[37]中,共158名中重度AD患者按2∶1比例随机分配至0.5%Delgocitinib软膏组和安慰剂对照组,每天2次外用。治疗组EASI评分下降44.3%,而安慰剂对照组上升1.7%,两者差异具有显著统计学意义,NRS评分结果与Ⅱ期试验一致。

目前鲁索替尼乳膏已进行了2项临床试验。Kim等[38]进行了鲁索替尼乳膏的一项Ⅱ期三臂临床试验,共有307名患者按1∶1∶1∶1∶1∶1比例分配至安慰剂、曲安奈德乳膏、0.15%鲁索替尼乳膏每日1次、0.5%鲁索替尼乳膏每日1次、1.5%鲁索替尼乳膏每日1次和1.5%鲁索替尼乳膏每日2次组。所有鲁索替尼乳膏组患者在治疗4周后皮疹都得到改善,与曲安奈德乳膏相比,1.5%鲁索替尼乳膏体现出较好的治疗效果,用药后36 h,NRS评分大幅下降。Papp等[39]将1 249名患者按2∶2∶1比例分配至0.75%鲁索替尼乳膏组、1.5%鲁索替尼乳膏组、安慰剂对照组,均每天2次外用,有效率分别为: 44.7%,52.6%和11.5%,瘙痒改善情况与Ⅱ期临床试验基本一致,同时研究发现该药可以改善睡眠质量。在整个临床试验期间未出现骨髓抑制等严重不良反应。

2.3 AHR调节剂

Paller等[40]进行了Tapinarof乳膏的一项Ⅱb期试验。247名受试者按1∶1∶1∶1∶1∶1比例分配至安慰剂每日使用1次组、安慰剂每日使用2次组、0.5%Tapinarof乳膏每日使用1次组、0.5%Tapinarof乳膏每日使用2次组、1%Tapinarof乳膏每日使用1次组和1%Tapinarof乳膏每日使用2次组,共有191名患者完成整个试验,仅1%Tapinarof乳膏每日使用2次组治疗效果显著优于安慰剂对照组(P=0.02),同浓度每日使用1次的组治疗效果可能优于安慰剂对照组(P=0.084)并可以有效改善瘙痒。0.5%Tapinarof乳膏与安慰剂对照组相比未见统计学差异。现有试验中未出现严重的系统用药不良反应。

2.4 AMP

Omiganan的Ⅱ期临床试验[41],共36名患者按1∶1∶1比例入组1%Omiganan、2.5%Omiganan和安慰剂对照组,均每天1次外用。2.5%Omiganan组疗效优于安慰剂对照组,能更好地缓解瘙痒,使用Omiganan的患者表皮定植葡萄球菌减少。同时Omiganan的治疗效果可能存在浓度依赖的关系,但仍需要更多的临床试验来验证其疗效。

有关JAK抑制剂、AHR调节剂及抗菌肽的临床研究见表2。

表2 JAK抑制剂、AHR调节剂、AMR各期临床研究

3 展 望

综上所述,2%克立硼罗软膏及JAK抑制剂在治疗AD上的疗效优于其安慰剂对照组,不良反应发生率与安慰剂无明显差异,与现有0.03%他克莫司、1%吡美莫司软膏相比在疗效上更具优势。2%克立硼罗软膏、鲁索替尼乳膏均已在欧美完成了Ⅲ期临床试验,不良反应主要为应用部位的不适感,未见明显用药相关的严重系统不良反应。这些药物的开发增加了轻中度AD患者的治疗选择,并可在一定程度上代替外用TCS。但目前的Ⅲ期临床试验仍缺少亚洲人群数据,未来还需进行更多的临床试验来验证上述药物在亚洲人群中的疗效和安全性。同时,Omiganan以及Tapinarof乳膏也需要更多研究来观察其确切疗效。

近年来,神经免疫中的相互作用及微生物学异常在AD中被逐步发现,抑制瘙痒成为治疗AD的重要一环[42]。针对抑制瘙痒的药物如: IL-31受体单抗(nemolizumab)、胸腺基质淋巴细胞生成素受体单抗(tezepelumab)等小分子化合物正在积极开展各期临床试验[43]。

综上所述,外用小分子药物如磷酸二酯酶4抑制剂、JAK抑制剂、芳烃受体调节剂、小分子抗菌肽有效治疗AD皮疹及控制瘙痒,减少外用TCS、TCIs以及系统用药带来的副作用,将成为AD相关外用药物未来新的研究方向。