卵巢成熟型畸胎瘤局部鳞癌伴肉瘤样变伴自发破裂1例并文献分析

李爱莲, 周清清, 居蓉

卵巢成熟型囊性畸胎瘤是常见的生殖细胞良性肿瘤之一,恶变罕见,发生率约为0.8%～5.5%[1]。其最常见的恶变类型为鳞状细胞癌变[2]。本文报道1例卵巢成熟型畸胎瘤癌变病例,因肿瘤自发破裂继发盆腹腔严重感染,行肿瘤减灭术后病理结果为成熟型囊性畸胎瘤鳞状细胞癌(squamous cell carcinomas from ovarian mature cystic teratoma。MCT-SCC)伴局部肉瘤样改变,极其罕见。术后给予EC方案(依托泊苷+卡铂)化疗4个周期,随访2年未见肿瘤复发。

1 临床资料

患者女,57岁,绝经15年,孕1产1。因“下腹痛5 d,加重2 d”于2020年11月9日入院。自诉20余年前发现盆腔包块,未予治疗。入院专科检查:外阴未见异常,阴道见少许黄色脓性分泌物,宫颈萎缩,举痛阳性,子宫及附件边界不清,活动度差,压痛及反跳痛阳性。门诊经阴道B超提示双侧卵巢占位性病变(畸胎瘤可能),腹腔囊性占位,子宫左后方见63.5 mm×66.9 mm×49.6 mm的液性暗区,内见密集光点及内见中强回声短光带;子宫右后上方见137.2 mm×108.1 mm×136.5 mm的液性暗区,内见中强回声光团及短光带,其上方见67.2 mm×679 mm×110.6 mm的液性暗区,呈多房性,隔厚薄不均,囊内见密集光点。盆腹腔联合MRI见不规则条片状信号混杂影,可见脂液平,较大截面积约135 mm×111 mm;病灶上缘局部薄膜增厚,毛躁,可见实性成分;DWI局部呈明显高信号,ADC值减低,增强扫描包膜及实性成分可见明显强化;大网膜增厚;污垢样改变。提示盆腔巨大占位性病变(畸胎瘤局部恶变伴网膜转移可能)(图1)。血常规:血红蛋白浓度86.0 g/L;白细胞计数18.96×109/L;肿瘤标志物:CA199为594.6 U/ml(参考值:0～27 U/ml);CA125为107 U/ml(参考值:0～35 U/ml);SCCAg为0.840(参考值:<1.80)。

考虑肿瘤自发性破裂可能性大,且不能排除肿瘤进一步侵袭周围器官甚至引起肠瘘可能。积极抗感染,支持治疗,在患者一般情况改善后立即行剖腹探查术。术中见腹膜、大网膜、小肠及盆腔内肿瘤粘连致密,布满脓苔,浑浊腹腔积液约500 ml。探查左附件区肿瘤直径约10 cm,呈囊实性,见脓血状液体,毛发及脂肪样组织,证实肿瘤局部破溃穿孔,大网膜包裹破口后由凝血块及坏死组织形又再次形成假性肿块,右附件区肿块直径约6 cm;表面光滑。探查肠管、胃、肝脏、脾脏、腹膜等未见转移灶,腹膜后、盆腹腔未及肿大淋巴结。遂行全子宫双附件切除术+大网膜切除术+腹腔粘连分离术。术中快速冰冻病理:左卵巢畸胎瘤;局灶区域大片坏死及少量重度异型性细胞;考虑畸胎瘤局部恶变。右卵巢初步考虑为成熟型囊性畸胎瘤。术后常规病理:左卵巢成熟型畸胎瘤局部恶变;恶变成分为中-低分化鳞状细胞癌(图2A)伴部分区域肉瘤样变(图2B)。右卵巢成熟型囊性畸胎瘤;大网膜见癌组织侵及(图2C)。免疫组化:Ckpan(2+)(图2D);P40(2+)(图2E);EMA(灶+);Ki-67(80%);P63(2+);CK5/6(灶+)。CD34(-);CD31(-);HCG(-);CD30(-);SALL4(-);AFP(-);PLAP(-);AFP(-);Glypicn(-)。术后诊断:左卵巢成熟性畸胎瘤恶变为鳞癌(ⅢC期);右卵巢成熟性畸胎瘤;弥漫性腹膜炎。术后给予抗感染;支持治疗;并计划给予EC方案(依托泊苷+卡铂)化疗6个疗程。患者化疗4周期后因经济原因拒绝后续治疗。术后随访至撰稿;患者肿瘤指标正常;复查CT提示腹盆腔肠管清晰;盆腹腔未见异常病灶。(图3)

图3 术后盆腔CT平扫影像 肠管清晰,未见异常病灶

2 讨论

卵巢成熟型畸胎瘤好发于育龄期女性,其恶变罕见,多见于绝经期妇女,平均年龄为51岁[3]。由于肿瘤可同时含有外胚层(皮肤,神经组织),中胚层(肌肉,脂肪组织)和(或)内胚层(消化组织,支气管)三个胚层组织,其恶变类型繁多,目前为止相关道除了由外胚层组织恶变产生的鳞癌变,还有腺癌,类癌[3],肉瘤[4],黑色素瘤[5],神经母细胞瘤等[6],这些类型可以单独出现,也可能组合出现[7-8]。

MCT发生的病因和病理生理学机制尚不明确。Tamauchi等建立了一例卵巢成熟型畸胎瘤恶变为鳞状细胞癌患者的小鼠人源性组织异种移植(patient-derivedxenografts,PDX)模型[9],研究表明,MCT的恶性转化可能与基因突变有关,包括TP53,PIK3CA,CDKN2A[10],MET等[11]。该病缺乏特殊症状或体征,常见临床症状包括腹部肿块,腹胀和下腹痛,其他轻微症状包括排尿困难,腰痛和体重减轻等[12]。当肿瘤侵袭明显或出现蒂扭转时可出现急腹症[13]。本例中是肿瘤自发性破裂引起继发性腹膜炎,另外也有报道肿瘤穿破肠管形成肠瘘,可表现为粪便中有毛发等囊内容物出现[14]。

早期MCT的恶性识别比较困难,主要依赖于影像学检查包括超声,CT和MRI,肿瘤标志物如CA125,CA199,SCCAg等可辅助诊断,确诊依赖于病理检查,同时应该辅以免疫组化,避免误诊。Rajendran等[15]报道了一类MCT因具有“浸润性”外观的支气管样结构可能被误诊为恶性转变,提出通过TTF1和Napsin A免疫组化可以确认细胞谱系进行鉴别诊断的方法。本例患者部分肿瘤细胞呈肉瘤样改变,但免疫组化CKpan(2+)提示其仍为上皮来源的鳞癌。Tamura等[16]研究发现54%(13/24)的MCT-SCC表达XCL1,其因此提出XCL1可能是诊断MCT恶性转化为SCC的新型生物标志物。一项关于PDX模型的小鼠microRNA的研究表明,MCT-SCC中miR-151a-3p和miR-378a-3p明显上调,miR-26a-5p和miR-99a-5p明显下调[17]。它们能否成为新的生物标志物还需要临床进一步验证。临床研究MCT恶变报道的高危因素包括绝经妇女,盆腔包块病程较长,肿瘤直径超过10 cm等,肿瘤直径超过15 cm提示肿瘤侵袭可能性更大[18]。Chiang等[19]研究认为高危型HPV感染可能是诱导MCT-SCC产生的原因之一。Shi等[20]也报道了1例HPV16阳性的MCT-SCC患者。但Cooke等[10]将25例MCT-SCC纳入研究,发现所有患者均为HPV阴性。未见HPV感染与其他类型畸胎瘤恶变相关性的报道。本例患者术前HPV和TCT检查均正常,目前因MCT-SCC与HPV相关性的临床研究资料较少,尚不能证明两者之间的相关性。

成熟型畸胎瘤恶变相关卵巢癌的治疗主要为手术治疗,无生育要求患者行全子宫,双附件,大网膜,盆腔淋巴结切除等分期手术或减瘤手术,对于年轻的Ⅰ期患者可行保留生育功能的手术[21]。有研究认为MCT主要通过直接浸润和盆腹腔播散种植转移,淋巴结转移非常少见[22]。系统评价结果显示淋巴结清扫术不会影响总生存期,但仍然推荐进行淋巴结清扫[21]。有文献报道,MCT-SCC出现淋巴结跳跃转移,比如腹部主动脉旁淋巴结转移而盆腔淋巴结为阴性[20]。因此,应注意识别卵巢成熟畸胎瘤SCC患者早期主动脉旁淋巴结转移的风险[20]。鉴于该疾病罕见且各恶变类型不同,术后辅助治疗尚未有统一方案。目前相关病案报道仍以铂类为主的联合化疗方案应用最多,包括紫杉醇/卡铂联合化疗,博来霉素/依托泊苷/卡铂联合化疗等,且研究结果证实,与其他药物相比,铂类化疗与更好的预后相关。一般文献报道,放疗及放化疗不能提高生存率[21]。但在1例无法进行二次手术并且化疗耐药的复发患者中,碳离子放疗取得了长期无瘤生存的效果[23]。有研究采用腹腔内热灌注化疗以降低术后复发率[24]。另外,近年来肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICIs)逐渐兴起,现已有4例复发性MCT-SCC中应用PD-L1抑制剂(帕博利珠单抗[25],纳武利尤单抗[26],信替利单抗[27],卡瑞珠单抗[28])显示出良好效果。

MCT患者的预后与肿瘤大小,肿瘤标志物,病理类型及临床分期有关[29]。在一项迄今为止最大MCT-SCC病例的系统评价结果显示,435例患者中,Ⅰ期诊断的患者的5年总生存率为85.8%,Ⅱ期,Ⅲ期和Ⅳ期诊断的患者的生存率降低,分别为39.1%,26.2%和0[21]。本例患者术前感染征象明显,血红蛋白进行性下降,消耗明显。开腹探查后见肿瘤破溃侵及大网膜,感染致弥漫性腹膜炎,探查发现肿瘤未广泛转移,术中减瘤满意,术后以含铂类药物方案辅助化疗后预后良好。

综上,成熟型卵巢畸胎瘤恶变率低,但绝经妇女中往往恶变常见,因此即使良性卵巢成熟型畸胎瘤的围绝经期及绝经期患者也应积极手术,对于肿物体积较大的患者更应考虑其恶变的风险,术前结合MRI及血清肿瘤标志物充分评估。如果手术者腔镜技术不能满足肿瘤手术要求,应行开放性手术,避免术中瘤体破裂引起肿瘤细胞播散风险[30]。对于出现急腹症的患者应尽快手术,肿瘤破裂引起的弥漫性腹膜炎会使得手术难度增加,术前、术中应充分评估肿瘤是否破裂及转移。术后治疗多根据肿瘤病理类型及手术分期制定个体化的辅助治疗方式,目前临床资料尚少,还需更多的临床实践来探索和完善综合治疗方案,以进一步提高患者预后及生存期。