HIV/MTB双重感染合并抗结核药物性肝损伤患者的临床特征

阮军 尹恒 寇国先 杨成彬

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后破坏机体免疫系统,进而导致多种机会性感染或肿瘤的综合征[1]。结核分枝杆菌(MTB)感染是HIV/AIDS最常见的机会性感染之一和疾病进展的重要影响因素,也是患者死亡的主要原因之一[2]。而抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是抗结核治疗过程中最为多见的药物不良反应,其危害性极大,严重者甚至危及患者生命[3]。本研究分析凉山州布拖县HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI患者的临床特征,以期为临床诊治提供依据。

资料与方法

一、研究对象

以2017年10月至2019年10月凉山州布拖县人民医院收治的189例HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI患者为研究对象。HIV/AIDS的诊断标准参照《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》[1],经ELISA初筛,蛋白质印迹法确诊,均为HIV-1型。ATB-DILI的诊断标准参照《药物性肝损伤诊治指南(2015年版)》[4],因果关系评分(RUCAM)≥6分。①肝细胞损伤型:ALT≥3×ULN,且R≥5;②胆汁淤积型:ALP≥2×ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

二、研究方法

采用回顾性的调查研究方法,收集患者的一般情况(性别、年龄、婚姻、地域分布与传播途径)、临床表现、实验室检查、腹部彩超变化及治疗与转归等资料。

三、统计学方法

结 果

一、一般情况

189例HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI患者均为彝族,其中男性78例(41.3%),女性111例(58.7%);年龄28～67岁,中位年龄39岁。已婚156例(82.5%),未婚10例(5.3%),离异或丧偶23例(12.2%)。HIV感染途径包括异性传播135例(71.4%),静脉吸毒传播50例(26.5%),母婴垂直传播4例(2.1%)。来自乡村149例(78.8%),城镇40例(21.2%)。MTB感染类型有血行播散型肺结核47例(24.9%),继发型肺结核81例(42.9%),结核性胸膜炎29例(15.3%),肺外结核病32例(16.9%)。ATB-DILI临床分型为肝细胞损伤型105例(55.6%),胆汁淤积型61例(32.3%),混合型23例(12.1%);严重程度分级为轻度肝损伤86例(45.5%),中度肝损伤73例(38.6%),重度肝损伤28例(14.8%),急性肝衰竭2例(1.1%)。

二、临床表现

189例患者均有不同程度的消化系统损伤表现,其中乏力、食欲减退117例(61.9%),恶心、厌油95例(50.2%),黄疸83例(43.9%),皮肤瘙痒71例(37.6%),右季肋部疼痛58例(30.7%);体征主要表现为肝脾肿大79例(41.8%),右上腹压痛52例(27.5%),腹胀47例(24.9%)。合并其他系统表现有咳嗽、咯痰75例(39.7%),体质量下降>10% 42例(22.2%),浅表淋巴结肿大39例(20.6%),皮疹36例(19.0%),潮热、盗汗31例(16.4%)。

三、实验室检查

189例患者中,HCV RNA>50 IU/mL 7例(3.7%);HBsAg阳性9例(4.8%),HBV DNA>500 IU/mL 9例(4.8%)。ALT≥3×ULN 157例(83.1%),AST≥3×ULN 142例(75.1%),ALP≥2×ULN 108例(57.1%),TBil≥2.5×ULN 95例(50.3%),r-GT≥2×ULN 86例(45.5%),血清Alb<30 g/L 165例(87.3%)。INR≥1.5 71例(37.6%)。外周血中血小板减少23例(12.2%);中度贫血(血红蛋白<90 g/L)37例(19.6%);WBC升高29例(15.3%),WBC减少17例(9.0%),嗜酸性粒细胞增高33例(17.5%)。红细胞沉降率升高108例(57.1%),超敏C反应蛋白升高98例(51.9%)。CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL 80例(42.3%),200～500个/μL 97例(51.4%), >500个/μL 12例(6.3%)。血清结核分枝杆菌抗体阳性79例(41.8%),结核菌素皮肤试验(PPD试验)阳性54例(28.6%)。痰涂片结核分枝杆菌抗酸检测阳性29例(15.3%),痰结核分枝杆菌培养阳性2例(1.1%)。见表1。

表1 不同临床分型HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI患者实验室检查结果(±s)

四、腹部彩超检查

189例患者中,急性ATB-DILI(病程<6个月)165例(87.3%),彩超可见肝脏体积正常或轻度增大,肝实质回声均匀或增粗,部分呈细颗粒状,胆囊正常或胆囊壁增厚、水肿,脾脏大小正常或轻度增大,部分可见腹腔积液;慢性ATB-DILI(病程>6个月)24例(12.7%),彩超可见肝脏形态失常, 肝实质回声增粗, 不均匀,胆囊壁增厚、水肿,部分呈双边影,可见腹腔积液,脾脏明显增大,门静脉流速减低。

五、治疗与转归

189例患者ART时间为6～26个月,中位时间13个月,其中TDF+3TC+EFV或LPV/r方案128例(67.7%),AZT+3TC+EFV或LPV/r方案61例(32.3%)(TDF:替诺福韦,3TC:拉米夫定,EFV:依非韦伦,LPV/r:洛匹那韦/利托那韦,AZT:齐多夫定)。抗结核标准治疗方案:初治患者采用2HRZE/4HR,复治患者采用2HRZES/6HRE或3HRZE/6HRE,肺外结核采用2HRZE/10HRE(H:异烟肼,R:利福平或利福布汀,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇,S:链霉素)。ATB-DILI多发生在抗结核治疗后2～12周,其中171例(90.5%)发生在强化期,18例(9.5%)发生在巩固期。ATB-DILI处理原则为首先及时停用导致肝损伤的可疑药物,对固有型肝损伤药物可酌情减少药物剂量,必要时予以保肝等对症治疗。住院时间11～25 d,中位时间15 d,其中病情好转出院158例(83.6%),自动出院或失访 19例(10.1%),住院死亡12例(6.3%)。

讨 论

2020年我国结核病新发患者数为84.2万,发病率为59/10万,其中HIV阳性结核病发病患者数为1.2万,死亡0.21万[5]。荟萃分析显示,HIV与MTB共感染率为23.51%,我国大陆HIV/AIDS患者中MTB的合并感染率为7.2%～22.8%[6]。国外研究显示,HIV感染者中MTB感染风险是非HIV感染者的30倍,而HIV/MTB双重感染者的死亡风险是单纯MTB感染者的2.87倍[7-8]。目前,肝脏相关死亡已经成为HIV/AIDS患者的第2位死因,其中DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一[9]。在我国大陆地区普通人群中DILI的发病率为每年3.8/10万,而抗结核药物是导致DILI的重要病因[10]。HIV感染后体质下降和免疫功能异常可能是引起ATB-DILI发生率高的重要因素[11]。HIV/AIDS和MTB双重感染是一组伴发病,可相互促使疾病进展[12]。

本研究的189例HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI患者多为中青年已婚女性,多见于经济及医疗条件落后的乡村地区,经异性性接触是HIV感染和传播的主要途径。ATB-DILI临床分型以肝细胞损伤型为主,其次为胆汁淤积型,混合型最少,临床表现缺乏特异性,常见的症状有乏力、食欲减退、恶心、厌油、黄疸、皮肤瘙痒等,与DILI指南报道结果相似[4]。实验室检查中以ALT和ALP升高为主,伴Alb明显降低,且ESR和Hs-CRP显著增高,这可能是由于当地经济发展差、机体免疫缺陷及肝脏代谢、解毒、储备功能下降等因素所致[13]。腹部彩超检查表现多样,缺乏特异性,急性ATB-DILI可见肝脏体积正常或轻度增大,肝实质回声均匀或增粗,部分呈细颗粒状,脾脏大小正常或轻度增大,部分可见腹腔积液;慢性ATB-DILI可见肝脏形态失常, 肝实质回声增粗, 不均匀,伴有腹腔积液,脾脏明显增大,门静脉流速减低,与文献报道一致[14-15]。本组患者CD4+T淋巴细胞计数普遍降低,HIV载量较高,且失访或病死率不低,这表明HIV/TB双重感染进一步导致患者免疫功能破坏,进而影响其生存时间,这可能与HIV耐药、服药依从性差及药物不良反应等多因素有关[16]。此外,本组患者ATB-DILI主要发生在抗结核治疗后2～12周,多为一线抗结核药物所致,以轻、中度肝损伤为主,住院时间较长,这与HIV/TB双重感染患者营养不良、药物负担重及超敏反应等因素有关[17]。临床医生应加强对HIV/AIDS患者的全病程管理,并根据ATB-DILI的严重程度采取不同的治疗策略,需充分权衡停药引起结核病进展和继续用药导致的肝损伤,必要时选用适当的药物进行对症治疗[18]。

综上所述,HIV/MTB双重感染合并ATB-DILI临床表现多样,以消化系统损伤为主,多数患者预后良好,但仍需进一步加强凉山州ATB-DILI人群的早期筛查与干预。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。