基于列线图评价代谢相关脂肪性肝病与高血压心脑血管事件的关系

夏芳 赵岚 石一夫 孟祥英 赵倩 王晓今 盛富强

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的慢性肝病,影响全球约1/3的人群[1-2]。MAFLD不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病等排他性疾病,其诊断标准主要基于脂肪肝的病理组织学、影像学或血液标志物等证据,同时满足以下3项条件之一:超重或肥胖,2型糖尿病,或者代谢功能障碍[2]。

多项研究提示,NAFLD[3-5]和MAFLD[6, 7]均与心脑血管事件的发生存在相关性。然而,两者均存在巨大的异质性,不同患者存在不同的危险因素及合并症,使脂肪肝患者心脑血管事件的预测变得极为困难。列线图(nomogram)可将logistic或cox回归预测模型的结果可视化,多用于诊断或疾病风险预测或预后预测[8]。Nomogram在肿瘤疾病的诊断和生存预测方面应用广泛,目前也用于各种临床事件尤其是心脑血管事件的预测[9]。

目前仍缺乏基于nomogram评价MAFLD是否影响高血压患者心脑血管事件发生的预测模型。本研究分析高血压患者MAFLD的临床特点,构建和验证基于logistic回归模型的高血压患者心脑血管事件的nomogram预测模型,评价MAFLD对于心脑血管事件发生的影响,旨在为高血压心脑血管事件的个体化预测和治疗提供循证医学证据。

资料与方法

一、临床资料

选取2019年1月至2022年6月上海市徐汇区大华医院心血管科和内分泌科收治的1 385例原发性高血压患者作为研究对象。纳入标准:(1)研究对象符合高血压诊断标准;(2)自诉临床确诊的高血压;(3)正服用高血压药物。排除标准:(1)既往明确诊断心脑血管事件病史;(2)继发性高血压;(3)存在恶性肿瘤;(4)资料不全或失访。

二、MAFLD的诊断流程

MAFLD的诊断为组织病理学、临床影像学(超声、CT/MRI)或血液标志物诊断的脂肪肝且存在以下至少一种情况:(1)超重或肥胖;(2)存在2型糖尿病;(3)正常体质量/消瘦者,存在代谢失调的证据[2]。

代谢失调的认定标准为至少存在以下2种代谢异常情况:(1)男性/女性腰围分别≥90/80 cm;(2)血压≥130/85 mmHg或正接受降压药物治疗;(3)甘油三酯≥1.7 mmol/L或接受降脂药物治疗;(4)男性和女性血浆高密度脂蛋白分别<1.0 mmol/L和<1.3 mmol/L或接受药物治疗;(5)糖尿病前期(空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或糖化血红蛋白5.7%～6.4%);(6)稳态模型评估胰岛素抵抗评分≥2.5;(7)血浆高敏C反应蛋白水平>2 mg/L。

三、观察指标

导入病例系统的患者资料,纳入变量包括基础信息包括性别、年龄、体质量、身高、体质指数、24 h动态血压、吸烟史、饮酒史、合并疾病;实验室检查指标包括血常规、肝肾功能指标、血脂系列、糖化血红蛋白;腹部实质器官多普勒超声和/或腹部CT、头颅CT/MRI。

研究终点:各种心脑血管事件,包括心绞痛、心肌梗死、脑卒中、脑血管死亡以及需要住院或治疗的心力衰竭。

四、统计学分析

计量数据以中位数(Q1～Q3)表示,符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验,不符合正态分布则采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher’s精确检验。采用单因素和多因素logistic回归模型评估心脑血管事件发生的风险因素。将logistic回归模型筛选的心脑血管事件发生的风险因素,采用nomogram进行呈现。Bootstrap重抽样1 000次,进行内部验证,一致性指数(C-index)评估nomogram的预测效能,校准曲线评价nomogram预测值与实际观察值的一致性。采用R软件4.0.3(http://www.r-project.org/)进行统计学分析。Nomogram的绘制及logistic回归模型基于R软件的“rms”包。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床基线资料比较

1 385例高血压患者中,根据MAFLD诊断标准,认定为MAFLD的患者为514例(MAFLD组,n=514),非MAFLD患者871例(非MAFLD组,n=871)。MAFLD组与非MAFLD组相比,更可能为男性,存在更多饮酒史、更多的2型糖尿病和房颤比例,具有更高的体质指数、更高的24 h动态血压和血脂异常以及更高的心脑血管事件发生率(24.7% vs 17.8%,P<0.05,见表1)。

表1 MAFLD组和非MAFLD组的临床基线比较

二、logistic回归分析

单因素logistic回归分析显示,年龄、吸烟史、饮酒史、24 h平均收缩压和舒张压、体质指数、MAFLD、房颤、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及肾小球滤过率是影响高血压心脑血管事件的因素。经多因素logistic回归模型校正,年龄(OR:1.02,95%CI:1.01～1.03,P=0.001)、吸烟史(1.55,1.10～2.18,P=0.013)、房颤(1.87,1.19～2.92,P=0.006)、MAFLD(1.34,1.01～1.79,P=0.046)、2型糖尿病(1.84,1.29～2.6,P=0.001)、24 h平均收缩压(1.02,1.01～1.03,P=0.001)、总胆固醇(1.18,1.06～1.33,P=0.004)、高密度脂蛋白(0.62,0.44～0.87,P=0.006)、低密度脂蛋白(1.17,1.02～1.34,P=0.028)以及肾小球滤过率(0.99,0.98～1.00,P=0.029)是影响高血压心脑血管事件的独立因素(见表2)。

表2 多因素logistic回归模型分析

三、心脑血管事件nomogram风险模型的建立和验证

logistic风险模型筛选出的独立因素引入nomogram,构建高血压患者心脑血管事件发生的nomogram(图1),并采用bootstrap进行重复抽样1 000次,对样本进行内部验证,发现预测值与观察值一致性良好(图2),一致性指数为0.70(95%CI:0.65～0.72)。

A:多因素logistic模型筛选的独立因素引入nomogram构建的总体预测模型;B:随机选取1例高血压患者,并根据其存在的风险因素进行评分、汇总、投射,预测该个体心脑血管事件的发生率。

图2 基于bootstrap重抽样,验证模型预测值与实际观察值的一致性

讨 论

Gastroenterology杂志于2020年在线发表了来自全球15个国家、31位专家关于NAFLD更改名称的专家共识声明[1],72.4%的专家支持将NAFLD改名为MAFLD。NAFLD更名为MAFLD源自NAFLD不合理的排他性诊断。更名前, NAFLD诊治指南采用“排他性”诊断:即排除酒精滥用、药物性肝病、病毒性肝炎等可以导致脂肪性肝炎/肝病等原因[10]。MAFLD则强调了胰岛素抵抗、饮酒等因素在脂肪性肝病发生、发展中的作用,诊断标准也不再是排他性诊断,涵盖了之前未被NAFLD标准识别的脂肪肝患者[11-12]。所以,MAFLD的罹患率应该略高于NAFLD[13]。新的MAFLD定义标准仍涵盖了之前NAFLD的主体。根据Nguyen等纳入2 997例脂肪肝的研究报道提示,约74.7%患者同时符合两种标准的诊断[11]。随着生活方式的改变,两者诊断重叠的部分会越来越高。

MAFLD的发病机制主要为游离脂肪酸增多引起的胰岛素抵抗和氧化应激,这些患者常合并肥胖、糖尿病和高脂血症或高血压病,故MAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现。越来越多的证据表明,MAFLD的临床负担并不局限于肝脏相关的发病率和病死率,心血管疾病是其主要的死亡原因,不同的症状存在共同的病因,即肥胖和胰岛素抵抗[14]。MAFLD与2型糖尿病、代谢综合征互为因果,共同导致动脉粥样硬化相关的心脑血管和外周血管疾病以及代谢性炎症相关的肝外恶性肿瘤的发生和发展[15-16]。本研究的基线资料分析发现,MAFLD组具有更高的24h动态血压水平、体质指数更高、存在更多的2型糖尿病、血脂代谢异常,提示MAFLD存在更多的代谢功能紊乱。我们的结果提示,上述危险因素可能与MAFLD共同导致高血压患者心脑血管事件的发生,也证明了新的MAFLD标准提出的必要性。经多因素logistic回归模型校正年龄、基础疾病、血脂水平、房颤和肾小球滤过率等因素后,MAFLD与高血压群体心脑血管事件的发生仍具有独立相关性(OR值:1.34,95%CI:1.01～1.79,见表2)。

Nomogram是建立在多因素回归分析的基础上,将回归分析筛选出有意义变量赋予分值,用以直观表达预测模型中各个变量对于结局事件的贡献大小,并计算各变量的总分值,从而准确预测临床个体结局发生概率的一种统计学工具。Nomogram可指导临床医生对高风险患者进行个体化干预和治疗,减少高血压患者心脑血管事件的发生,降低社会医疗成本。本研究基于logistic引出两个nomogram模型(图1),一个是显示多因素回归中各变量不同水平评分的总体nomogram(图1A),另一个是根据某一具体患者存在的风险因素所进行的个体化nomogram评分过程(图1B);该患者所有因素评分相加的总体评分为639分,心脑血管事件的发生率预测为25.3%。

本研究纳入单中心、大样本高血压人群,构建了基于logistic的nomogram个体化心脑血管事件预测模型。为进一步验证预测模型的区分能力,采用bootstrap重抽样1000次进行验证,结果显示一致性指数为0.70(95%CI,0.65～0.72),预测曲线与实际观察曲线拟合亦较好。本预测模型筛选的独立因素均为工作中易于获得、并且是临床医生重视的常用指标,故我们所建立的预测模型在实际临床工作中,具有简便性和实用性,便于医患双方的病情沟通。

本研究仍存在不足之处。第一、内部验证中,一致性指数为0.7,提示该预测模型仍有提升空间,纳入更多的预测因子可能提高模型的稳定性及预测精度;第二、MAFLD的诊断大多基于超声筛查,超声具有很高的中～重度脂肪肝检出率,但对于对轻度肝脂肪的敏感性和特异性较低,本研究也没有区分肝脏脂肪浸润的严重程度对心脑血管事件发生的影响;第三、本研究病例来源于单中心,模型外延性如何需要进一步验证,期待多中心的参与以及更大样本的纳入,以验证模型的预测精度。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。