Apelin在多囊卵巢综合征中的研究进展

江黎晨,章 秋,胡红琳

(安徽医科大学第一附属医院 内分泌科,安徽 合肥 230000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种影响育龄期女性代谢、生殖和心理状况的临床综合征,患病率呈逐步增长的趋势。我国多数学者建议根据2003年的鹿特丹标准[1]对其进行诊断,符合以下3个标准中的2个且排除其他引起类似症状的疾病即可诊断:高雄激素血症(临床或生化)、稀发排卵或无排卵和超声显示多囊卵巢形态。PCOS相关的代谢紊乱会增加糖尿病、血脂异常、妊娠期并发症、动脉粥样硬化性疾病和子宫内膜癌等疾病的风险。Apelin最初由Tatemoto等[2]于1998年从牛胃分泌物中提取并命名,是一种新发现的脂肪因子,通过与G蛋白偶联受体APJ 受体结合发挥作用。Apelin与PCOS密切相关,但具体作用机制尚未明确。本文主要就Apelin在PCOS中的研究进展进行综述,旨在为Apelin在PCOS中的进一步研究提供新的见解,同时也为后期PCOS的新型药物研发提供新的思路。

1 Apelin概述

1.1Apelin及其受体 Apelin是一种生物活性肽,属于G蛋白偶联受体家族的特异性受体APJ的内源性配体。它的基因编码序列位于人类染色体Xq25-q26.1上,该基因编码由77个氨基酸组成的前肽,在翻译、加工过程中,可以被切割成不同的活性形式并释放到血液循环中。研究证实,Apelin是由脂肪组织中的脂肪细胞产生和分泌的脂肪因子[3]。APJ受体是一种特殊的人G蛋白偶联受体,与血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)在疏水性跨膜区有54%的同源性,包含380个氨基酸,具有7个跨膜结构域。

Apelin和APJ广泛存在于人体各组织和器官中,包括心脏、下丘脑、肾脏、肺、脂肪组织和乳房等[4]。不同器官的Apelin同工型不同,Apelin所有同工型均可与APJ相结合,但它们具有不同的生物效力。Apelin-12具有调节血压和增强心脏收缩的心脏保护作用;Apelin-13参与血管病变、能量代谢和维持体液稳态;而Apelin-17是APJ内在化的最有效的诱导剂。

1.2生理功能 Apelin通过与APJ受体结合可参与许多生理过程,例如通过激活-磷酸腺苷(AMP)依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路参与葡萄糖转化和脂肪酸氧化过程。此外,Apelin也在体液平衡、细胞增殖、血管生成、胰岛素分泌和能量代谢等生理过程中发挥作用[5]。

Apelin对胰岛素分泌的调节作用最初是由Sörhede等[6]于2005年发现的,研究结果显示,Apelin在小鼠体内和体外均可抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。Apelin对胰岛素分泌的抑制作用是通过激活磷酸二酯酶3B降低细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的水平来实现的[7]。胰岛素可结合其在脂肪细胞上的受体并促进Apelin的表达,因此胰岛素水平的变化可能对Apelin和APJ在脂肪组织中的表达也具有调节作用[8]。Apelin可抑制胰岛素分泌并参与葡萄糖利用,胰岛素也可调节Apelin分泌,这些生理过程可能与Apelin维持人体内葡萄糖稳态有关。

Apelin也与肥胖和胰岛素抵抗有关。研究表明,在肥胖和胰岛素抵抗状态下血清Apelin水平增加[9],且在控制饮食使体重下降后这种上调可以逆转。Gourgue等[10]研究报道,Apelin mRNA在肥胖小鼠的皮下脂肪组织中的表达高于非肥胖小鼠。动物试验显示,对胰岛素抵抗小鼠静脉注射Apelin可改善胰岛素抵抗[11]。另外,Apelin与APJ特异性结合在病理性血管生成中起着重要作用,可能与心肌梗死、糖尿病性视网膜病变等有关[12]。Apelin还可参与人血压调节及抗炎作用等生理病理过程[13-14]。 Apelin有望成为相关疾病新的潜在治疗靶点。

2 PCOS患者血清Apelin水平变化

近些年来,关于PCOS患者血清Apelin水平变化的研究逐渐增多,但结果仍存在争议。多项研究表明,PCOS患者的血清Apelin水平更高。Gören等[15]最早研究分析了PCOS患者的血清Apelin水平变化,发现PCOS组血清Apelin水平显著高于正常对照组,后有多位学者研究结果与之基本一致[16-18]。关于Apelin的相关性分析发现,血清Apelin水平与体质指数(body mass index,BMI)和胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment insulin resistance,HOMA-IR)呈正相关[17-18]。一项关于PCOS患者使用口服避孕药联合降糖药治疗前后的对照研究发现,治疗后患者血清Apelin水平显著降低[19]。以上研究表明,Apelin可能通过促进内分泌紊乱而促进PCOS的发生发展。相反,一些研究发现PCOS患者血清Apelin水平低于健康女性[20-21],且与BMI匹配的对照组比较,PCOS组血清Apelin水平仍然较低[20]。也有研究发现,PCOS组和对照组血清Apelin水平差异无统计学意义[22]。上述研究结果的差异可能与种族、年龄、样本量、研究设计方法、人群遗传特征和评估方法等差异有关。

3 Apelin与PCOS患者胰岛素抵抗的关系

PCOS是导致育龄期女性不孕的常见原因,与月经紊乱、排卵障碍等生殖问题相关。内分泌代谢异常也是PCOS的研究重点。胰岛素抵抗及其代偿性高胰岛素血症是PCOS的始动环节。各种脂肪因子在PCOS与胰岛素抵抗间发挥重要的连接作用。而Apelin是人类和小鼠成熟脂肪细胞分泌的参与内分泌调节的一种新型脂肪因子。

近年来,国内外学者对Apelin与PCOS患者胰岛素抵抗的相关研究开展逐渐深入。国内学者在分析PCOS患者血清脂肪细胞因子Apelin-13、白脂素水平及与胰岛素抵抗关系的研究中发现,胰岛素抵抗组的HOMA-IR、Apelin-13水平均高于非胰岛素抵抗组,且胰岛素抵抗患者血清Apelin-13水平与HOMA-IR呈正相关,进而推测PCOS患者血清Apelin-13水平升高与胰岛素抵抗密切相关[23]。国外学者研究发现,PCOS患者血清Apelin水平升高[24],与杜静等[25]研究结果一致,且杜静等研究显示BMI和HOMA-IR均是影响血清Apelin水平的独立危险因素[25]。

有学者认为,PCOS患者的血清Apelin水平升高是由胰岛素抵抗引起的代偿性增加[21],但关于Apelin与胰岛素抵抗相互作用的具体机制有待进一步探索。可能是Apelin通过激活磷脂酰肌醇-3激酶依赖性的磷酸二酯酶3B抑制细胞内cAMP水平,进而对胰腺β细胞分泌胰岛素直接发挥抑制作用;也可能是胰岛素通过磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶C途径刺激脂肪细胞中Apelin的表达和分泌[7]。

综上,Apelin可能参与了PCOS患者的胰岛素抵抗,对预测PCOS患者发生胰岛素抵抗具有一定的价值。然而,血清Apelin水平与PCOS患者胰岛素抵抗的因果关系和具体作用机制尚未研究明确,需进一步扩大样本量并进行动物实验等加以证实。

4 Apelin与PCOS患者肥胖的关系

PCOS患者主要表现为腹部肥胖,尽管肥胖目前并不是PCOS的诊断标准,但30%～70%的PCOS患者受到肥胖的负面影响[26]。一方面,肥胖使细胞对促黄体生成素敏感性增加,促进卵巢雄激素的产生[27]。另一方面,PCOS肥胖患者更易合并脂质代谢紊乱[28],其中游离脂肪酸水平增加会降低细胞内葡萄糖的摄取,降低胰岛素的敏感性,促进胰岛素抵抗,进而增加脂肪生成并减少脂肪分解,最终形成恶性循环。

Apelin已被确定为与肥胖相关的脂肪因子,被认为是脂质代谢的关键调节剂。Podgórska等[29]研究显示,Apelin表达在脂肪生成过程中增加,Apelin抑制脂肪生成的作用机制与丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶依赖途径有关。肥胖与脂肪组织中的缺氧相关,低氧环境可诱导细胞表达和分泌Apelin[30]。脂肪组织生长是血管生成依赖性的,Apelin可参与血管生成,促进脂肪组织的扩张。

近年来关于PCOS患者血清Apelin水平与肥胖相关性的研究逐渐增加。研究表明,PCOS肥胖患者的血清Apelin水平显著升高[31]。蔡玉等[17]的研究结果显示,PCOS患者肥胖组的血清Apelin水平显著高于非肥胖组。刘淼等[32]在分析PCOS所致不孕患者血清Apelin 水平变化的研究中发现,PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明显高于同期其他因素所致不孕患者,并且Apelin与HOMA-IR、低密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白以及BMI均呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关,进而得出PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明显升高,且与患者的脂代谢、炎症反应以及肥胖等有关。

5 小结

PCOS是一种受遗传因素和环境因素等多因素影响的复杂疾病,但目前病因和发病机制仍未完全明确。Apelin是一种脂肪因子,与糖脂代谢、肥胖和胰岛素抵抗等密切相关。多项研究表明,PCOS 患者的血清Apelin水平高于正常人,Apelin的代偿性增加可以调节PCOS患者的能量代谢失衡,在PCOS患者的生殖、内分泌与机体代谢过程中起着重要作用[24]。但仍需大量实验与临床研究来探索和明确其具体的机制。