急性Stanford A 型主动脉夹层患者术后谵妄危险因素的荟萃分析

周旺涛，通耀威，王于强，张 馗，雷 泓，宋云林

急性主动脉夹层是一种起病急骤的致命性疾病，如未及时进行干预，病死率随发病时间正相关，紧急行心脏外科手术是首选治疗方法［1］。 谵妄是一种以急性发作的大脑认知功能及定向力障碍为特征的综合征，表现为精神状态波动、注意力散漫及思维混 乱［2］。 而 术 后 谵 妄（postoperative delirium，POD）是指患者经历外科手术后出现的谵妄，由于术中需行主动脉阻断、脑组织氧供不足可能导致神经系统功能损害，急性主动脉夹层POD 风险较其他手术类型显著增加［3］。 出现POD 与患者术后死亡风险、住院时间延长、住院花费增加等密切相关［4］。因此，急性Stanford A 型主动脉夹层（acute Stanford type A aortic dissection， AAAD）POD 在临床上受到广泛的关注。 然而，文献中已报道的急性主动脉夹层POD 危险因素缺乏一致性，因此，本研究通过收集关于AAAD 与POD 的文献，通过荟萃（Meta）分析AAAD 患者POD 的独立危险因素，对指导临床医生早期识别并预防POD 的发生及改善此类患者的预后提供可靠的参考依据。 结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过中国知网、万方数据、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane 图书馆等数据库，检索建库至2022 年05 月01 日前发表的关于急性Stanford AAAD 患者发生POD 的文献。 中文检索词分别为：“主动脉夹层”、“夹层动脉瘤”、“谵妄”、“谵语”、“危险因素”、“影响因素”、“相关”等及其扩展词。 英文检索词分别为：主题词“Aortic Dissection”及其自由词：“Dissecting Aneurysm”、“Aneurysms，Dissecting”、“Dissecting Aneurysms”、“Dissection， Blood Vessel”、“Blood Vessel Dissection”、“Aortic Dissections”、“Dissection，Aortic”、“Dissections，Aortic”及主题词“Delirium”及其自由词：“Subacute Delirium”、“Delirium，Subacute”、“Deliriums，Subacute”、“Subacute Deliriums”、“Delirium of Mixed Origin”；同时通过中国临床实验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR）查找进行中而未发表的文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象为AAAD 术后患者；②公开发表的AAAD 患者POD 的危险或影响因素研究；③文献发表时间截止2022 年5 月1 日；④研究类型为病例对照研究或者队列研究；⑤语种限于中文或英文。

1.2.2 排除标准 ①综述或病例报告；②重复发表论文；③无法获取全文；④无法获取有效的原始数据；⑤缺乏明确的POD 诊断标准；⑥暴露因素定义不清晰；⑦存在显著的统计方法学错误。

1.3 文献筛查 由两位参与者进行独立文献筛查、数据提取和研究质量评价，如有结果不一致时，由第三位参与者进行复检。 ①根据上述检索策略获得初筛文献，采用EndNote 软件处理，剔除重复发表文献；通过阅读题目及摘要后，剔除研究目的不符、研究内容不相关的文献；进一步下载全文仔细阅读，以确定是否纳入该文献。 ②建立数据收集表，提取纳入文献中的重要信息，包括：第一作者姓名、文献发表年份、病例来源、纳入患者年龄与性别、样本量、POD 发病率、谵妄诊断标准、危险因素及其定义等。③通过纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）予以文献质量评估，该量表的星级越高提示文献质量越好，满分为9 分。 根据既定的检索策略得到初始文献226 篇，通过EndNote 软件删除重复文献108 篇，剔除综述、系统评价、病例报告等文献13 篇，通过阅读文献题目及摘要剔除研究内容不相关的文献72 篇，进一步下载全文，仔细阅读后排除不符合要求的文献19 篇，最终确定纳入Meta分析文献14 篇［5-18］。

1.4 纳入分析文献的一般特征及NOS 评分 所有纳入14 篇研究中，有病例对照研究13 篇，队列研究1 篇，共计包括AAAD 患者2 540 例，男性1 897 例，占比74.69%；其中发生POD 952 例，发病率报告范围为24.25%～50.45%之间，总计纳入20 个潜在危险因素，14 篇研究的一般特征和所有研究质量评价的NOS 评分均≥6 分，详见表1。

表1 纳入荟萃分析文献一般特征

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。 由于本Meta 分析所纳入为回顾性研究，效应量合并均采用随机效应模型进行分析。 采用森林图展示结果，用比值比（OR）表示合并效应统计量，95% CI 表示其置信区间。 通过单因素敏感性分析，检验研究结果的稳定性。 漏斗图评估各危险因素的发表偏倚。

2 结 果

2.1 POD 发病率 对所纳入14 项研究［5-18］，POD发病率的合并结果显示，POD 发病率为0.37（95%CI：0.33～0.42，P＜0.001）。 见图1。

图1 术后谵妄发病率的森林图

2.2 低氧血症 共有5 项研究［5，7，9，17-18］报告了低氧血症对于AAAD 患者发生POD 的影响，研究之间具有较低的异质性（P＝0.17，I2＝37%），结果显示低氧血症是AAAD 患者发生POD 的独立危险因素（OR＝2.08，95%CI：1.50～2.90，P＜0.001）。 见图2。

图2 低氧血症的森林图

2.3 机械通气时间 共有5 项研究［7，11，15-16，18］报告了机械通气时间对于AAAD 患者发生POD 的影响，研究间一致性很高（P＝0.79，I2＝0%），结果显示机械通气时间延长是AAAD 患者发生POD 的独立危险因素（OR ＝2.94，95%CI：2.40 ～3.60，P＜0.001）。见图3。

图3 机械通气时间的森林图

2.4 电解质紊乱 共有4 项研究［13-14，16，18］报告了电解质紊乱对于AAAD 患者发生POD 的影响，研究之间具有较低的异质性（P＝0.18，I2＝39%），显示电解质紊乱是AAAD 患者发生POD 的独立危险因素（OR＝4.11，95%CI：2.05～8.24，P＜0.001）。 见图4。

图4 电解质紊乱的森林图

2.5 咪达唑仑 共有4 项研究［8-9，16，18］报告了使用咪达唑仑治疗对于AAAD 患者发生POD 的影响，研究之间具有较低的异质性（P＝0.28，I2＝22%），结果显示使用咪达唑仑用量是AAAD 患者发生POD的独立危险因素（OR＝1.88，95%CI：1.38～2.56，P＜0.001］）。 见图5。

图5 咪达唑仑的森林图

2.6 深低温停循环时间 共有3 项研究［6，14，16］报告了深低温停循环时间对于AAAD 患者发生POD 的影响，研究之间具有较低的异质性（P＝0.22，I2＝34%），结果显示深低温停循环时间延长是AAAD患者发生POD 的独立危险因素（OR ＝4.43，95%CI：2.06～9.55，P＜0.001）。 见图6。

图6 深低温停循环时间的森林图图

2.7 其他危险因素 所有纳入文献中，部分危险因素仅有1～2 篇研究进行了报告，故予以汇总展示，见表2。

表2 其他危险因素汇总

2.8 敏感性分析 对纳入文献中进行Meta 分析的5 种POD 危险因素，进行单因素敏感性分析，结果发现对各项研究分别进行逐篇剔除后效应量改变不大，故表明本研究中合并的结果相对稳健。

2.9 发表偏倚 通过漏斗图分析纳入文献的发表偏倚，结果显示各项研究散点图大致对称地均匀分布于轴线双侧，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图7～8。

图7 危险因素低氧血症的漏斗图

图8 危险因素电解质紊乱的漏斗图

3 讨 论

POD 是AAAD 患者常见的严重并发症，往往提示患者预后不良。 目前，POD 的具体发病机制尚不清楚，包括神经炎症、脑血管功能障碍、脑代谢改变、神经递质失衡和神经元网络连接受损等方面［19］。在临床上，POD 的发生是多重因素共同作用的结果，仍缺乏确切有效的治疗方法，故早期识别谵妄的危险因素，并在可行的情况下对高危患者早期采取防治策略显得尤为重要［20］。 然而，目前还没有关于AAAD 患者发生POD 的危险因素的系统评价报道，为探讨各项危险因素对AAAD 患者POD 的联系强度及可靠性，因此设计并完成本次Meta 分析研究。

本研究所纳入的文献中，研究对象均为AAAD术后患者，所纳入病例的诊断及来源明确，发生POD 的诊断标准及判定方法在原始文献中均予以详细阐述，研究质量的NOS 评分都≥6 分。 Meta 分析过程中也提示各项研究间I2＜50%，亦属于轻度异质性范围，合并分析的结论具有一定的可靠性。 同时，进一步敏感性分析结果显示，所有纳入Meta 分析的危险因素经固定效应模型与随机效应模型合并后的OR 值也比较稳定。 因此，本Meta 分析研究结果显示，AAAD 患者POD 发病率在24.25%～50.45%之间，其中，术后低氧血症、机械通气时间延长、电解质紊乱、咪达唑仑用量、深低温停循环时间延长是AAAD 患者发生POD 的重要危险因素。

本次Meta 分析结果显示，低氧血症是AAAD 患者POD 的独立危险因素。 有研究表明，非心脏外科重症患者合并低氧血症显著增加POD 风险［21］。 由于急性主动脉夹层患者急性发病后，处于一种严重的全身炎症反应及应激状态［22］，同时主动脉夹层修复手术操作复杂、创伤范围大，往往耗时较长，这将大大增加术后并发急性肺损伤风险而发生术后低氧血症。 Wang 等［23］研究中显示，接受AAAD 手术的患者术后低氧血症发生率高达49.5%，AAAD 患者术后低氧血症发生率显著高于一般手术。 当机体处于持续缺氧状态，可抑制柠檬酸循环中乙酰辅酶A、乙酰胆碱、谷氨酸的合成，正常脑能量代谢活动受限，这将可能诱发POD 的发生［24］。

然而，体外循环技术又是主动脉夹层修复手术不可或缺的前提条件，长时间体外循环，尤其在深低温停循环过程中，脑部及体循环灌注受到显著影响，造成全身组织缺血缺氧性损害［25］。 当炎症反应与抗炎反应之间的平衡被打破时，外周循环中的大量炎性因子释放，又由多种途径进入中枢神经系统，可导致神经元炎症反应，会引起脑血管收缩，组织水肿及脑氧化应激系统失衡等一系列病理生理改变。 而大脑神经元炎症反应又与谵妄发生密切相关［26］。甚至有研究表明［27］，术前超敏C 反应蛋白水平与POD 的发生率、持续时间及严重程度呈独立正相关，并对POD 的发生具有一定的预测价值。

与此同时，术后低氧血症持续时间也与延迟脱机密切相关。 目前临床上普遍认为［28］，机械通气时间延长增加重症患者POD 发病率。 患者经长时间机械通气治疗，往往伴随着潜在的疼痛、约束、睡眠剥夺等，这也增加患者术后应激及谵妄发生风险。虽然使用镇静、镇痛药物能够有效缓解患者术后疼痛、焦虑、应激状态等，可能有助于减少POD 的发生，但当镇痛镇静药物使用不当时可能增加谵妄风险，尤其使用苯二氮卓类药物时，可使ICU 谵妄发生的风险明显增加［29］。 同样Kamdar 等［30］人的研究中也显示苯二氮卓类（咪达唑仑或劳拉西泮）作为一类脂溶性药物，长时间用药时易产生蓄积，是引起ICU 谵妄的危险因素，且呈剂量依赖性。 因此，对于主动脉夹层术后患者，严密监控苯二氮卓类镇静药物用量，及时减量乃至停药，有助于减少POD的发生［31］。 最后，电解质紊乱在主动脉夹层术后监护中普遍存在，会导致细胞膜的稳定性降低，引发血管内皮损伤及反应性降低，同样引起脑血管微循环改变及灌注不良，破坏重要血浆蛋白向大脑的运输和血脑屏障的破坏［32］，可能使大脑更易受能量或氧供减少以及炎性因子的影响，促进POD 发生。

还有其他因素，如脑卒中、疼痛、身体约束、睡眠质量差、术后感染、发热、容量不足、循环波动等也是POD 的常见影响因素，尤其对于急性主动脉夹层术后患者，术后重症监护期间受这些因素影响难以避免，但由于本次Meta 分析纳入的研究中，同时报告此类与POD 相关数据有限，无法进行分析。

本研究中尚有一些局限性。 首先，尽管研究检索出较多文献，但其中回顾性病例对照研究居多，这可能会对研究结果产生偏倚，因此本Meta 分析均采取随机效应模型进行效应量合并。 其次，部分变量定义稍有差异，难以做到统一，基于有限研究的汇总，一定程度上会影响分析的可靠性。 最后，受限于纳入文献数量及质量，可能还有潜在的POD 的危险因素有待于进一步的研究。

综上所述，本研究显示AAAD 患者POD 的发病率很高。 而术后低氧血症、机械通气时间、电解质紊乱、咪达唑仑镇静治疗剂量和深低温停循环时间则是AAAD 患者POD 发生的重要危险因素。 全面了解POD 的发病率和危险因素，有助于早期准确识别和及时干预，利于降低POD 的发生和改善此类患者的临床预后。

利益冲突：所有作者均不存在利益冲突