普萘洛尔早期应用对卒中相关性肺炎患者儿茶酚胺及炎症因子水平的影响

张 磊,王瑞刚,李沛沛,杨邓宇,谷嘉乐,王娜娃,侯云生

(1.中国人民解放军联勤保障部队第980医院(白求恩国际和平医院)急诊科,河北 石家庄050082; 2.华北理工大学附属医院急诊科,河北 唐山 063000;3.唐山市工人医院整形美容科,河北 唐山 063000)

在中国,脑卒中是第1位死亡原因,也是致残率最高的疾病[1]。卒中后吞咽困难造成的误吸是肺炎发生的主要原因,而中枢神经系统损伤介导的联合免疫缺陷综合征(combined immune deficiency syndrome,CIDS)可能是卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)发生的重要机制[2-4]。交感神经系统过度兴奋,致免疫细胞数量减少、功能下降和细胞因子水平改变[5-6],发生CIDS。卒中后免疫抑制程度越重,SAP的发生率越大,预后越差[4]。机体对于应激性免疫增强所带来的损伤作出的自我保护措施,称为卒中诱导的免疫抑制(stroke-induced immunosuppression,SIDS)。交感神经兴奋会对SIDS产生冲击,而导致抑制作用减退,从而加重脑损伤,进一步导致CIDS加重,增加SAP发病率。交感神经系统过度兴奋是引起SAP的重要影响因素,针对交感神经过度兴奋进行有效干预可能具有预防SAP的效果。本研究对卒中患者早期应用β受体阻滞剂普萘洛尔以抑制儿茶酚胺的过表达,从而抑制交感神经系统过度兴奋,达到预防SAP的目的,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年6月中国人民解放军联勤保障部队第980医院及华北理工大学附属医院收治的急性缺血性脑卒中患者129例,按随机数字表法分为干预组和对照组。干预组67例,男38例,女29例,平均年龄(58.32±11.49)岁;对照组62例,男34例,女28例,平均年龄(56.31±9.38)岁。2组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准

1)年龄40～70岁;2)符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[7],经头颅CT或MRI证实为脑梗死;3)发病<24 h;4)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分≥11分。

1.3 排除标准

1)入院时即有感染或3个月内有感染,腋温>37.7 ℃;2)对喹诺酮类药物过敏;3)有癫痫病史或卒中时有抽搐;4)血肌酐>2.5 mg·L-1;5)正在使用多种抗生素进行治疗;6)3个月内使用免疫抑制剂或激素;7)濒临死亡;8)有正在治疗的恶性疾病,或有艾滋病、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等病史;9)有脑肿瘤史;10)入院时有贫血(血红蛋白<85 g·L-1,红细胞比积<35);11)NIHSS评分与均值差异较大者。

1.4 治疗方法

2组均参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]治疗脑梗死。对进食困难者给予鼻饲饮食,维持水与电解质平衡、酸碱平衡以及一般支持疗法;颅内压过高时予以脱水,对心功能不全的患者则加用速尿静脉注射或肌内注射;舒张压超过100 mmHg(13.3 kPa)者给予适当的降压药治疗;颅内压已不高但神志恢复不佳时,加用纳洛酮静脉滴注。临床其他症状均予以对症治疗,糖尿病、高血压、高血脂、房颤患者及时予以对症治疗,保证患者治疗效果。干预组在基础治疗的基础上,加用盐酸普萘洛尔片(生产厂家:天津力生制药股份有限公司,规格:10 mg·片-1)治疗,依照病情调整剂量,10～30 mg·d-1[9],口服或鼻饲给药,共14 d。

1.5 评估指标及方法

1)SAP发病率,指发病48 h后SAP发生率。SAP确诊至少要符合下列标准中任意1项:①无其他明确原因的发热(体温≥38 ℃);②血白细胞≥12×109L-1或≤4×109L-1;③无其他明确原因而出现意识状态改变。并且至少符合下列标准中任意2项:①新出现的脓痰,或24 h内出现痰液性状改变或呼吸道分泌物增加或需吸痰次数增加;②新出现或加重的咳嗽或呼吸困难或呼吸急促(呼吸频率>25次·min-1);③肺部听诊有啰音或爆裂音或支气管呼吸音;④气体交换障碍(P/F≤300)。并且胸部影像学检查至少具有下列表现中任意1项:新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影[10]。

2)血浆去甲肾上腺素含量及肾上腺素含量。入院即刻(d0)、入院后第2(d2)、3(d3)、5(d5)、7(d7)、14(d14)天分别采血,采用酶联免疫分析法(试剂盒购自美国R&D公司)测定血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量。

3)炎症因子水平。分别于d0、d2、d3、d5、d7、d14采血,采用酶联免疫分析法(试剂盒购自美国R&D公司)统一测定白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-17(interleukin 17,IL-17)、白细胞介素-10(interleukin 10,IL-10)水平。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组SAP发病率比较

经干预治疗后,干预组确诊SAP 24例,患病率为35.82%;对照组确诊47例,患病率为75.81%,干预组患病率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量比较

卒中后前3 d,2组血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量比较差异无统计学意义(P>0.05),从卒中后第5天开始,干预组血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量呈下降趋势,在第5、7、14天明显低于对照组(P<0.01),见表1。

表1 2组血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量比较

2.3 2组炎症因子水平比较

2组患者血浆IL-6含量在卒中后前3 d均呈上升趋势,而后逐渐下降;干预组第3、5、7、14天血浆IL-6含量明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

2组患者血浆TNF-α含量在卒中后前5 d均呈上升趋势,而后逐渐下降;干预组第5、7、14天血浆TNF-α含量明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

对照组患者血浆IL-17含量在卒中后呈持续升高趋势;干预组患者血浆IL-17含量在卒中后前3 d呈升高趋势,第5天出现下降趋势。干预组第5、7、14天血浆IL-17含量明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2组患者在卒中后血浆IL-10含量均呈升高趋势。2组相比,干预组第5、7、14天血浆IL-10含量明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 2组各观察时点炎症因子水平比较

3 讨论

有研究[4,11]显示,当卒中发生后身体机能下降会使得各种潜在威胁暴露,引发患者机体更多的损伤,原因主要与患者的自身免疫功能出现异常有关。随着年龄的增长,机体免疫功能随之下降,进而引起多种并发症,SAP就是其中发病率较高的并发症之一[10,12]。SAP不仅增加了患者医疗费用及住院时间,而且还是卒中患者预后不良甚至死亡的重要影响因素[13-14]。

卒中患者发病后交感神经的过度兴奋是产生免疫抑制的主要原因,免疫抑制的产生导致卒中患者身体机能下降较大,免疫系统不能有效遏制炎症因子高表达引起的炎症反应,从而诱发局部炎症反应。交感神经兴奋激活交感神经末端和肾上腺髓质分泌儿茶酚胺,儿茶酚胺增多可刺激免疫系统调节,促进促炎症因子的表达,并抑制抗炎症因子的表达,提高炎症反应状态[15]。炎症因子又刺激体内激素及神经系统的调节机制,激活交感神经肾上腺髓质系统释放去甲肾上腺素与肾上腺素等儿茶酚胺类物质,从而出现快速持久的免疫功能抑制现象,进一步引起促炎症因子和抗炎症因子表达的不平衡,最终引起免疫功能障碍[6,16]。

如果能降低交感神经过高的兴奋度,保证免疫系统的作用正常发挥,可以有效降低由于外界刺激引起的炎症因子的表达。基于这一设想,本研究通过预防性给予普萘洛尔,观察卒中后患者体内去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺分泌量变化,并监测IL-6、TNF-α、IL-17、IL-10等4种炎症介质的变化,探讨普萘洛尔早期预防改善卒中后患者免疫功能的作用机制。结果显示,干预组患者肺炎患病率为35.82%,明显低于对照组的75.81%,提示普萘洛尔能够在一定程度上降低SAP发生。结合HOFFMANN等[17-18]的研究分析其原因在于:普萘洛尔的早期干预治疗能够显著降低患者血浆去甲肾上腺素和肾上腺素含量,这些儿茶酚胺类物质水平的降低控制交感神经的异常兴奋状态,能够减轻卒中后免疫抑制程度,同时普萘洛尔减轻免疫功能在机体神经兴奋过度的情况下产生的二次打击,进而保证免疫系统平衡的稳定性不被破坏,控制炎症因子的高表达,降低IL-6、TNF-α、IL-17促炎症因子等水平,进而降低高危病患SAP的发生风险。

有研究[19-20]发现,TNF-α和IL-6的表达与SAP的发生有着密切的关联。这些因子可产生全身抗炎症反应综合征,同时导致免疫功能下降。IL-10在卒中发生后起到抑制炎症反应和免疫损伤的作用,IL-10通过阻碍基因转录的方式抑制TNF-α和IL-6的生成及活性[21],并通过下调细胞间黏附因子以及基质金属蛋白酶的表达降低或者阻止炎症级联反应从而降低脑部免疫损伤,改善患者的SAP病情状况。本研究结果显示,入院第3—5天后,干预组患者的血浆去甲肾上腺素与肾上腺素水平及IL-6、IL-17、TNF-α水平明显低于对照组,去甲肾上腺素与肾上腺素水平变化趋势与IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子水平变化趋势相似。而干预组患者血浆IL-10表达水平高于对照组,在第5、7、14天表现出明显差异,具有统计学意义。这一研究结果一定程度上证实了去甲肾上腺素与肾上腺素等儿茶酚胺类物质能够促使IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子表达释放,进一步验证了交感神经激活、儿茶酚胺水平升高在SAP发生中的促进作用,同时也为普萘洛尔抑制交感神经活性从而减少SAP发生率提供理论依据。

综上所述,普萘洛尔能够通过抑制儿茶酚胺的过表达降低SAP患者体内细胞因子TNF-α、IL-6和IL-17的表达,增强抗炎因子IL-10的表达,对SAP起一定的防治作用。但本研究样本数偏少,不能完全求证普萘洛尔对急性脑卒中后感染的确切影响及相关机制,需继续开展相关动物实验和临床研究以进一步验证。