一例法式假丝酵母菌所致真菌血流感染及文献回顾

李 雪， 林 勇，毛 绵，李 燕，陈海涛

近年来，念珠菌属广泛存在于人体和环境中，是人体正常菌群之一，定植于人体与外界相通的各个器官，包括口咽部、鼻咽部、胃肠道、前尿道和阴道等。念珠菌属引起的血流感染的比例呈上升趋势，已经成为临床血流感染的第四大常见病原体，死亡率可能高达70%［1］。通常认为念珠菌血流感染是由于内源性的胃肠道菌株迁移或是外源性定植菌株由于皮肤破损所致［2］。在念珠菌属中引起人类感染者主要为白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等10 余种，而法式假丝酵母菌（Candida famata）较为少见。现报道1 例法式假丝酵母菌所致血流感染的治疗，并回顾相关文献，希能对临床类似病例的治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般情况 患者为男性，81 岁，因“发现皮肤黄染1 月伴恶心”入院。既往史无特殊。入院诊断：梗阻性黄疸，胰腺囊性占位，慢性胆囊炎。

1.2 检查结果 MRI 提示（1）胰头部多发囊性灶，伴主胰管扩张，胰腺导管内乳头状黏液肿瘤可能。（2）胆总管下端结石可能大，肝内外胆管扩张、胆囊增大。CT 提示（1）胰头部多发囊性灶， 伴主胰管扩张， 胰腺导管内乳头状黏液肿瘤可能。（2）结合MRI 考虑胆总管下端结石、伴肝内外胆管扩张。生化：谷丙转氨酶233 U/L，谷草转氨酶104 U/L，碱性磷酸酶509 U/L，总胆红素128.9 μmol/L，直接胆红素108.6 μmol/L。

1.3 治疗过程 排除手术禁忌证后于全麻下行“剖腹探查＋胰十二指肠切除术”。术后病理提示： 胰腺导管腺癌II ~ III级，侵及十二指肠肌层。术后使用头孢西丁2 g bid 和奥硝唑0.5 g bid 抗感染治疗7 d 后患者体温突然上升， 血常规：白细胞11.2×109/L，中性粒细胞89.4%；真菌G 试验：（-）；换用亚胺培南西司他丁钠1 g，1 次/8 h，抗感染治疗3 d 后患者体温至正常，停药3 天后患者体温突然上升，腹部切口有黄绿色渗出体液，血培养阴性，再次使用头孢西丁2 g bid 和奥硝唑0.5 g bid 抗感染治疗5 d， 白细胞有所下降， 降钙素元（PCT）：0.102 ng/ml，真菌G 试验（-）。1 d 后患者体温再次升高，最高达38.8℃，血象基本正常，真菌G 试验：520.3 pg/ml；引流液培养：铜绿假单胞菌，对阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、头孢吡肟、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦敏感；血培养示：涂片找到酵母样菌，培养为法式假丝酵母。换用亚胺培南西司他丁钠抗1 g ，1 次/8 h，感染治疗，同时加用氟康唑200 mg qd 抗真菌治疗。12 d后患者体温有所波动，真菌G 试验：462.8 pg/ml。换用卡泊芬净50 mg qd（首剂70 mg）抗真菌治疗，同时降阶梯使用哌拉西林他唑巴坦3.375 g，1 次/8 h，抗感染治疗。14 天后，患者体温有所下降， 真菌G 试验：675.6 pg/ml， 再次换用氟康唑200 mg qd 治疗。调整抗菌药物为头孢哌酮舒巴坦3 g q8h。10 d 后，体温仍有波动，真菌G 试验：855.2 pg/ml，临床药师根据文献建议换用伏立康唑200 mg，1 次/12 h，（第1 日400 mg，1 次/12 h）口服抗真菌治疗，并拔出中心静脉导管（central venous catheter，CVC），患者体温逐步下降。3 d 后，腹腔引流液提示屎肠球菌， 调整抗菌药物为米诺环素胶囊100 mg bid。同时监测真菌G 试验略有波动，最高347.8 pg/ml，后逐步下降为正常值，血培养（-），伏立康唑治疗疗程为25 d。患者一般情况明显改善，病情好转出院。

2 文献复习

通过检索Pubmed、EMbase、万方数据库、中国期刊全文数据库和维普数据库， 检索词包括 “Candida famata”、“bloodstream infection”、“central venous catheter”、“法式假丝酵母菌”、“血流感染”、“导管”，经过筛选，仅获得相关文献报道共5 篇，共报道12 例法式假丝酵母菌所致血流感染，具体见表1，作者通过文献资料进行讨论［3-7］。

表1 法式假丝酵母菌所致血流感染的个案报道

2.1 一般资料 12 例患者中男性10 例男性 （83.3%），2 例女性（16.7%），除烧伤患者平均年龄为22 岁外，其他年龄为最低为56 岁，最高＞80 岁。主要诊断7 例为烧伤、3 例为恶性肿瘤、1 例为干细胞移植、1 例为肺炎［3-7］。12 例血培养提示法式假丝酵母菌感染的患者中，除1 例［7］外，均为免疫功能不全或烧伤患者，在血培养提示法式假丝酵母菌之前，使用过广谱抗菌药物治疗，包括碳青霉烯类药物、环丙沙星、替考拉宁等。2 例［4，7］预防性使用了低剂量两性霉素B 脂质体和泊沙康唑随后序贯伏立康唑，1 例［7］前期使用氟康唑治疗念珠菌尿。

2.2 菌种鉴定及药敏结果 所有血培养为法式假丝酵母菌感染均有病原学资料，血培养为法式假丝酵母菌培养阳性。2例［7］通过PCR 确定为法式假丝酵母菌，且其中1 例血培养及导管培养法式假丝酵母菌为高度相似性。有3 例［4，7］菌株报道了药敏结果，1 例Case1［7］表现为对所有唑类高水平耐药，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑的最低抑菌浓度（MIC）值分别为128、16 和4 mg/L， 可能与前期泊沙康唑和伏立康唑的暴露有关，1 例Case2［7］虽然前期使用氟康唑治疗念珠菌尿，但其唑类的MIC 值较低，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑的MIC 值分别为4、0.5 和0.12 mg/L。2 例菌株［7］相对于其他念珠菌属均有较高的棘白霉素类的MIC 值，Case1 和Case2 两菌株对卡泊芬净、 米卡芬净的MIC 值分别为1、0.5 mg/L 和0.5、0.5 mg/L。

2.3 治疗及转归 12 例患者中8 例患者选用两性霉素B 脂质体治疗，2 例使用氟康唑治疗，1 例前期使用两性霉素脂质体联合卡泊芬净， 随后序贯伏立康唑单药治疗，1 例使用米卡芬净治疗［3-7］。疗程11 ~ 32.5 d 不等。12 例患者仅有1 例［4］死亡，余全部存活，存活率为91.7%。所有存活患者均拔除了CVC。唯一死亡的报道未拔除CVC，但研究认为导致其死亡为多因素，包括患者GM 试验阳性、胸部CT 提示为播散性曲霉菌感染，支气管分泌物培养出短帚霉［4］。

3 讨论

发生念珠菌血流感染的危险因素主要包括： 血液透析，侵袭性治疗手段的应用包括中心静脉导管、导尿管、机械通气，大范围的胃肠道手术，广谱抗生素的应用，念珠菌的多部位或持续性定植，潜在的疾病包括糖尿病、移植患者、肿瘤患者尤其是造血系统恶性疾病的患者、HIV 感染及肾衰患者［8］。此患者为胰腺导管腺癌患者，使用了中心静脉导管，前期使用头孢西丁、亚胺培南西司他丁钠等广谱抗菌药物，行胰十二指肠切除术等，存在发生念珠菌血流感染的高危因素。

法式假丝酵母菌也被称为汉逊德巴利酵母或球拟酵母，是一种共生酵母菌，在乳酪、乳制品和环境中被发现［9］。在导管相关性血流感染、腹膜炎、急性带状隐匿性视网膜病变、纵膈炎、急性呼吸窘迫综合征中均有法式假丝酵母菌所致感染的相关报道［10-15］。有研究对血培养阳性分离的314 株念珠菌进行体外敏感性测试，结果显示：法式假丝酵母菌血流感染菌株对于氟胞嘧啶、 氟康唑及伊曲康唑呈现出高水平耐药，对于两性霉素B、伏立康唑及泊沙康唑敏感性较高［16］。

此例患者81 岁，胰腺导管腺癌，免疫功能不全，使用亚胺培南西司他丁钠广谱抗菌药物，与文献报道病例临床特点相似。血培养提示法式假丝酵母菌，经验性使用氟康唑抗真菌治疗后复查血培养仍为阳性， 根据2016 年美国感染病协会念珠病管理指南更新，推荐使用棘白霉素类药物作为念珠菌血流感染的首选治疗药物（强推荐，高质量证据），故换用卡泊芬净抗真菌治疗［8］。回顾相关文献报道，法式假丝酵母菌可能降低唑类及棘白霉素类抗真菌药物的敏感性，导致抗真菌治疗失败。从体外药敏数据来看，法式假丝酵母菌对两性霉素B、泊沙康唑及伏立康唑敏感。此株法式假丝酵母菌未行真菌敏感度试验， 考虑两性霉素B 和泊沙康唑的获得性，故选用伏立康唑抗真菌治疗。研究表明，保留CVC 是不良结局的重要危险因素， 早期移除CVC 患者的存活率高于保留CVC 患者，差异具有统计学意义［17］。所有个案报道中除1 例患者外，其他患者均拔除CVC，且所有除CVC 患者均存活，而未拔除CVC 患者死亡。虽然报道分析了导致其死亡的原因可能为多因素，但仍然建议发生法式假丝酵母菌血流感染尽快拔除CVC，此例患者拔除CVC。指南推荐治疗疗程为血培养阴性后至少2 周， 患者口服伏立康唑抗真菌治疗25 d，期间血培养回报（-），G 试验略有反复，后逐渐下降［8］。患者一般情况好转，出院。G 试验通过测定真菌细胞壁组成成分1，3-β-D-葡聚糖来指导侵袭性真菌的早期诊断和治疗。目前认为输注血液制品、血液透析、手术接触纱布、输注多糖类抗肿瘤药物、部分抗菌药物均可能导致G 试验假阳性［18-20］。患者同期使用亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗的1，3-β-D-葡聚糖含量分别为432、254 pg/ml，亦有可能导致G 试验假阳性［18］。

通过文献回顾，法式假丝酵母菌所致血流感染的粗死亡率为8.3%， 远低于国内文献报道真菌性血流感染患者34%左右的粗死亡率，文献比较了白色念珠菌血流感染和非白色念珠菌血流感染的粗病死率和归因病死率，认为粗病死率并无差异，但非白色念珠菌血流感染增加归因病死率，可能与非白色念珠菌对一线抗真菌药物的敏感性较低有关［19-22］。法式假丝酵母菌虽然对氟康唑、棘白霉素类抗真菌药物敏感性低，但所致血流感染的粗病死率低，不同于其他非白色念珠菌所致血流感染。

综上所述，免疫功能不全、广谱抗菌药物使用、存在念珠菌感染高危因素均可能是导致法式假丝酵母菌致病的重要因素。虽然法式假丝酵母菌所致血流感染的死亡率较低，但早期拔除CVC，根据药敏结果或既往文献报道较为敏感的两性霉素B 或伏立康唑对于致病菌的清除是有益的。