胰高血糖素样肽-1在帕金森病“肠-脑轴”中的作用研究进展

周正新,梁秋雄,陈江瑛

(暨南大学附属广州红十字会医院 神经内科,广东 广州 510220)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的运动障碍疾病,是一种表现有运动症状(运动迟缓、震颤、肌强直、步态异常)和非运动症状(胃肠功能紊乱、认知障碍、精神障碍、睡眠障碍和感觉障碍)的神经退行性疾病,其病因尚不完全清楚,亦缺乏根治手段。近年来,“肠-脑轴”这一概念的提出给包括PD在内的神经疾病发病机制的探究提供了新思路。研究PD与肠道系统相互联系的途径与其靶点,是丰富PD研究的重点。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是PD发病的危险因素,且两者均与淀粉样多肽经过非正常折叠成纤维并随后聚集成淀粉样沉积有关[1]。因此,可以假设糖代谢异常可能是PD的重要机制之一。PD模型研究[2]表明,降糖药物胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂具有神经保护作用。其中GLP-1,不只是一种可促进胰岛素信号传导、调节血糖水平且抑制食欲的肠促胰岛素激素[3],还是“肠-脑轴”的重要介质之一[4]。本文就GLP-1在PD“肠-脑轴”中的作用进行综述,进一步探讨GLP-1与PD的关系,以期为PD的诊治提供新思路和依据。

1 PD的“肠-脑轴”

在大脑、肠道和肠道菌群存在着1种尚未被完全了解的交流系统,即“肠-脑轴”。基于此轴,肠道菌群的改变被证明与一些神经疾病有关,如对PD来说,肠道菌群的改变就是其突出的特征之一。

1.1病理联系 作为PD黑质中形成的标志性聚集物,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)不只在大脑中表达,且在肠道中也有表达[5];甚至其在肠道中的聚集比在大脑中病理形成更早[6]。Braak等[7]提出,PD是起源于中枢神经系统以外的病理模型。在该模型中,α-syn的错误折叠起自肠道,并通过迷走神经以朊病毒样的行为方式传至大脑[8]。且α-syn增加在PD患者前驱阶段和早期无发病阶段的肠上皮中被发现[9]。可见,肠道中出现异常的α-syn发生在中枢神经退行性变的临床症状出现前。这表明,肠道可能是PD发生的起源场所。虽然Braak的观点备受争议,但中枢神经系统外α-syn错误折叠和聚集仍是PD发病机制的经典假说,同时也是PD“肠-脑轴”的病理基础。

1.2肠道中介 细菌及其代谢产物除影响免疫系统外,还影响神经系统。Friedland等[10]提出了1个新的术语“mapranosis”来描述微生物群相关的蛋白质病和神经炎症的过程(“-osis”)。尽管目前还未完全明确影响PD的肠道菌群,但PD的肠道状态和健康的肠道状态存在差异。临床研究[11]显示,PD患者肠道出现异常改变,既有肠黏膜通透性增加、炎症迹象和受到细菌入侵,同时也有异常肠道菌群组成。在过表达α-syn小鼠大脑中小胶质细胞的激活和α-syn的病理形成及这些小鼠运动缺陷的产生都需肠道菌群参与,说明肠道菌群是PD的危险因素[12]。PD肠道菌群含有外膜脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)的细菌之相对丰度增加,而产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)的细菌之相对丰度降低,这是因为含有LPS的细菌与免疫激活和炎症有关,而产生SCFA的细菌与可能存在的抗炎性质有关[13]。一方面,LPS等促炎细菌成分激活小胶质细胞引发神经退行性变[14],暴露在LPS的全身效应随肠道屏障缺损(即肠道高渗透性)而增加,这是PD的1个特征;另一方面,菌群的代谢产物SCFA与神经炎症的减轻、神经退行性变的减少和运动功能的改善有一定关系,在PD患者中这些菌群相对丰度往往减少[15]。位于肠道里的细菌代谢产物SCFA在PD的“肠-脑轴”假说中也发挥重要作用。SCFA的受体既存在于免疫细胞上,也存在于大脑细胞上,这为SCFA介导的“肠-脑轴”提供了物质联系[16]。目前,1个探索程度相对较低的机制就是SCFA对神经系统的影响。研究[17]发现,SCFA可引起GLP-1分泌,且对PD有神经保护作用。以上均提示,肠道菌群及其代谢产物对PD的产生有不可忽视的影响。

2 GLP-1在PD“肠-脑轴”中的作用

“肠-脑轴”与内分泌激素的产生与释放相关。研究[18]表明,T2DM是PD的危险因素,且胰岛素抵抗可能存在于大脑中,是神经退行性疾病的常见特征。作为与糖尿病相关的内分泌激素,GLP-1是肠促胰素信号系统成员之一,目前对其研究较为热门,其作用机制的研究最为深入也最为复杂。大量研究已证实,GLP-1广泛参与了PD的发生发展。可见,GLP-1可能在PD的“肠-脑轴”中发挥了重要作用。

2.1GLP-1受体在神经系统的分布 GLP-1作用于外周组织中的GLP-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)。这种受体遍布肠道、胃部、胰腺、心脏、肾脏、骨骼、血管和脂肪细胞[19]。GLP-1R也广泛分布于中枢神经系统中,如与PD相关的黑质,其中也包括表达酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的多巴胺能神经元[20], 且神经元周围的小胶质细胞和星形胶质细胞也可表达GLP-1R[21], 这些为GLP-1与神经退行性变的关系提供了物质基础。

2.2肠道菌群对GLP-1的作用 内源性GLP-1是由肠道L细胞产生。L细胞的数量沿胃肠道的纵轴逐渐增加;结肠腔内有大量肠道菌群,L细胞在其中比例最高,L细胞由于与肠道菌群直接接触而受到刺激。由此可见,肠道L细胞分泌的GLP-1受肠道菌群的影响;同时,其也受到细菌产生的SCFA影响。SCFA通过与L细胞上的跨膜游离脂肪酸受体(free fatty acid receptor 2,FFAR2)结合发挥促分泌作用。L细胞中的法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)的激活通过减少FFAR2的表达和信号传导以减少SCFA诱导的GLP-1分泌;相反,SCFA诱导GLP-1分泌在敲除FXR小鼠中增强[17]。这提示,肠内分泌系统可能是调节GLP-1水平的主要调节位点,即对FXR的拮抗作用可能增强GLP-1的分泌。利用这种方法可增加GLP-1的产生,进而获得治疗益处。如前所述,PD肠道的特征是产生SCFA细菌丰度减低[15],这引起了各项研究对PD肠道GLP-1分泌的关注。因此,有研究[22]表明,与食用相同餐食的对照组相比,PD组餐后GLP-1水平较低。说明PD患者GLP-1分泌可能存在障碍,且这种障碍可能是由于产生SCFA的细菌较少所致。可以说,肠道菌群可通过GLP-1来影响大脑功能,即形成了“肠-脑轴”的联系。

2.3GLP-1对PD的作用 T2DM是PD的危险因素[1],GLP-1R激动剂能降低T2DM患者血糖[23]。这提示,GLP-1的稳态失调可能是PD的潜在机制。因此,存在将GLP-1信号的增强用于预防神经退行性病变的可能。研究[2]发现,GLP-1R激动剂恢复了合成多巴胺的限速酶TH在黑质的表达,还能进一步降低作为脂质过氧化产物和氧化应激标志物的4-羟基壬烯醛的产生[24],提高了神经营养因子,如神经胶质细胞系来源的神经营养因子和脑源性的神经营养因子的合成[25],并阻止体内TH阳性纹状体和中脑多巴胺能神经元中α-syn[2, 25]的积累。目前,已有研究进一步证明GLP-1R信号增强带来有益作用的机制。有研究[26]表明,GLP-1通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号传导以发挥抗炎作用;而所对应的炎症正是在含有LPS的细菌的相对丰度增加和肠道屏障功能障碍下发生的。GLP-1R的激活通过调节细胞内线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)抑制PD的氧化应激(oxidative stress,OS)。GLP-1R的激活增强了丝氨酸/苏氨酸激酶(threoninekinase, Akt)的磷酸化并诱导转录因子环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)反应元件结合蛋白[27],增强了抗凋亡B淋巴细胞瘤2(b-cell lymphoma 2, Bcl-2)合成并降低促凋亡Bcl-2相关X蛋白(bcl-2 associated X protein, Bax)[25, 28]和细胞色素C(cytochrome C,CytC)[28]水平,使降低的Bcl-2/Bax比例正常化同时还降低了具有凋亡效应的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 3(caspase 3)水平[25]。这些研究为GLP-1对PD的作用提供了机制方面的支持证据。最近1项针对T2DM患者基于人群的纵向队列研究[29]结果显示,接受GLP-1R激动剂治疗组与其他降糖药物组比较,PD发病率降低。该研究为使用GLP-1R激动剂治疗的T2DM患者预防PD提供了可靠的流行病学证据,证明了GLP-1对PD神经保护和抗炎作用。

3 小结

PD是发病率第2的神经退行性疾病,在全球范围内,PD导致的残疾和死亡人数高于其他神经系统疾病。目前的治疗方案仍未能满足临床需求,加之发病机制尚未完全明确,给PD患者预后带来极大挑战。作为目前研究最多且广泛参与T2DM和神经疾病发病机制中的肠促胰素,GLP-1为从肠道与神经系统角度分析“肠-脑轴”的形成开创了新的研究方向。期待未来会有更多关于GLP-1对PD“肠-脑轴”作用的研究,以更好地为防控PD等神经疾患奠定研究基础。