抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A治疗儿童重型再生障碍性贫血诱发毛细血管渗透综合征1例

谷翠红,王 阳,林 丽,王丽红,张志华

(承德医学院附属医院 血液科, 河北 承德 067000)

重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)是以免疫异常、造血干细胞克隆受损引起的骨髓造血功能衰竭性疾病[1]。目前,临床治疗首选免疫抑制剂疗法(immunosuppressive therapy,IST),其中抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)联合环孢素(ciclosporin A,CSA) 为经典IST方案[2-3],可使60%～70%的重型 AA 和极重型 AA患者获得部分或完全血液学反应,5年生存率高达80%[4]。感染、血清病、过敏反应、电解质异常及肝肾功能损害是该治疗方案的主要不良反应[5],鲜有AA患者应用ATG联合CSA免疫抑制剂疗法应用过程中诱发毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS)的相关报道。加之CLS患者的症状和体征均不特异,目前尚缺乏明确的诊断标准及治疗指南,极易造成漏诊、误诊,临床医生亟需提高对该病的认识[6]。本文回顾性分析并总结1例ATG联合CSA治疗方案诱发CLS病例的临床特点及诊治经验。现报道如下,以期为临床提供参考。

1 临床资料

患儿女,11岁,因双下肢皮肤紫癜7 d于2019-02-08入院。入院后完善相关检查并参考SAA诊断标准[7]。明确诊断后予ATG联合CSA治疗。患儿体重约60 kg,予ATG 1250 mg 静脉滴注,连用5 d;CSA口服,75 mg/次,2次/d。同时使用氢化可的松、地塞米松磷酸钠注射液等抗过敏治疗并辅以重组人粒细胞集落刺激因子150 μg皮下注射,12h/次,重组人促红素注射液5 000 IU/次, 皮下注射,1次/d。IST治疗第10天患儿出现发热、咽痛,流涕,咳嗽,咳少量白痰,舌苔黑厚及肛周疼痛,予以美罗培南1.0 g、8 h/次,米卡芬净钠150 mg、1次/d,替考拉宁400 mg、1次/d,奥司他韦75 mg、2次/d,以及口服联合抗感染治。IST治疗第11天体温39 ℃,口服对乙酰氨基酚0.5 g后体温可下降。IST治疗第12天,发热未好转,周身皮肤开始出现散在红色斑丘疹,部分皮疹有出血,无瘙痒且伴多关节疼痛。考虑ATG血清病反应。予甲泼尼龙琥珀酸钠50 mg、静脉滴注2次/d,并继续CSA 75 mg、2次/d口服治疗。IST治疗第13天,贫血貌且红色斑丘疹较前明显增加,以双上肢为著;出现进行性呼吸困难,周身水肿,下垂部位水肿显著,腹围增加,移动性浊音阳性,双眼球结膜水肿、出血,血尿等。血压60/15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),指尖血氧饱和100%,呼吸21次/min,心率122次/min;血气分析:pH 7.40,PCO230mmHg,PO242 mmHg,乳酸(LaC)6.0mmol/L,HCO318.6 mmol/L;血常规:白细胞2.02×109/L,红细胞计数3.01×1012/L,血红蛋白95 g/L,血小板计数10×109/L;尿常规:管型2.16/μl,上皮细胞6/μl,红细胞2710.80个/HPF,管型6.26个/LPF,红细胞15060.00 μl,隐血3+,尿蛋白2+,尿胆原1+;生化全项:总蛋白44.00 g/L,白蛋白20.10 g/L,乳酸脱氢酶779.00 U/L,钠134.00 mmol/L,钙1.78 mmol/L,磷1.42 mmol/L,镁0.55 mmol/L,血糖7.24 mmol/L,总胆固醇1.70 mmol/L,碳酸氢盐17.60 mmol/L。凝血7项:凝血酶原时间19.20 s,凝血酶原活动度42.70%,活化部分凝血活酶时间54.00 s,抗凝血酶Ⅲ 58.50%,D-二聚体3.94 μg/ml,纤维蛋白原降解产物17.83 μg/ml。降钙素原10.16 ng/ml。床旁X射线示双肺广泛斑片影,肺水肿可能性大。复查超声示肝脏回声稍增强,胆囊壁水肿,腹水;影像学检查结示胸水、腹水,结合患儿临床表现, 故明确诊断CLS。确诊后立即予羟乙基淀粉以提高胶体渗透压;甲泼尼龙琥珀酸钠400、500 mg冲击治疗2次后改为80 mg/次,1次/d静脉滴注;呋塞米20 mg/次,2次/d静脉注射以利尿脱水;积极输血支持治疗。经上述处理后水肿逐渐消退,呼吸困难好转。住院期间共输注单采少白细胞血小板110 U、悬浮去白红细胞10 U、冷沉淀凝血因子18 U、普通冰冻血浆2600 ml。

2 讨 论

SAA患者骨髓造血干细胞和微环境严重受损,以感染性发热、重要脏器出血及贫血等症状为主要临床表现[8]。SAA患儿占比较成人高, 且病情凶险、生存率极低,严重威胁生命安全[9]。目前,异基因造血干细胞移植及IST为SAA首选治疗方案,且治疗效果较好[10-11]。本研究中,患儿诊断SAA明确,但由于无人类白细胞抗原相合同胞供者,故选择ATG联合CSA免疫抑制治疗[12]。ATG联合CSA作为经典IST方案,ATG通过抑制和清除异常活化的T细胞从而遏制病情进展, 促进残留骨髓造血功能恢复[13]。但ATG作为异种球蛋白,其应用过程中血清病、过敏等不良反应时有发生[14]。CSA通过抑制细胞毒性 T 淋巴细胞活化及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素2(interleukin-2, IL-2)等造血负调控因子分泌,发挥免疫抑制作用[15]。同时,CSA亦可引起多毛症、肝肾损伤等不良反应[16]。但鲜有IST治疗导致CLS的相关报道。

CLS是一类由多种因素导致毛细血管内皮损伤、血管通透性增加,进而促进血管内液体和蛋白质大量渗漏到组织间隙的临床综合征,以周身浮肿、多浆膜腔积液及低白蛋白血症等为主要临床表现,严重者可出现多器官衰竭甚至死亡[6, 17]。创伤、感染、烧伤及某些药物的使均可导致CLS,其中IL-2、IL-11和粒细胞集落刺激因子等生物制剂药物为CLS的常见药物致病因素[18]。目前,CLS的诊断尚无统一标准及特异性生物标志物。Druey等[19]总结CLS诊断三联征包括:低血压(通常收缩压<90 mmHg)、血液浓缩(血细胞比容男>49%～50%,女43～45%)、低白蛋白血症(<30 g/L),但需与充血性心力衰竭及肾病综合征等疾病相鉴别。本例患儿虽多次应用人粒细胞集落刺激因子、重组人促红素注射液等药,但治疗前后均未出现明显不良反应,结合用药情况及临床症状等,考虑不是上述原因引起的CLS。查阅国内外数据库发现,马素亭等[20]于2012年报道2例患儿分别于连续5d应用ATG治疗后第38天和第1天发生CLS,体重增加、双下肢轻度凹陷性水肿、多浆膜腔积液、非感染性腹泻、低清蛋白血症、单纯输注清蛋白无效,以及无明显低血容量性低血压为其主要临床特征,经糖皮质激素+羟乙基淀粉+呋塞米+清蛋白治疗后逐渐好转。本病例出现低血压、周身水肿、低蛋白血症、多浆膜腔积液等与文献报道基本一致。因此,本研究认为,本例SAA患儿CLS由IST治疗诱发。值得注意的是,文献中报道的病例与本文病例分别在ATG治疗后第38天、第1天、第13天出现严重不良反应,时间随机。针对该病例的临床体会如下:AA患者行IST治疗前需充分评估,治疗中及治疗结束后也均要密切观察病情,以便于及时发现病情变化并干预。此外,IST治疗第11天出现高热、周身皮肤出现散在红色斑丘疹及多关节疼痛等血清病反应,血清病反应导致大量炎症因子释放,损伤血管内皮细胞,也可能是最终导致CLS的重要病因[21]。疾病危重状态常与CLS症状互相交错,特殊的病理生理过程易被忽视,是导致危重患者病情恶化的又一重要因素。

Clarkson于1960年首次报道CLS。由于该病病情凶险且急性期死亡率高达20%～30%,即使作为临床较常见的急危重症,临床医生对其认识仍不清楚,目前缺乏特异性诊断及治疗方法[16, 22]。CLS临床诊断大都依赖病史、临床表现和各项检查综合诊断。输入白蛋白后,测定细胞外液菊粉分布及生物电阻抗分析以了解血管通透性是目前业内较为认可的诊断“金标准”。但由于操作复杂且昂贵,较难全面推广[23]。研究[24-25]表明,毛细血管渗漏指数(capillary leakage index, CLI)即C反应蛋白与血清白蛋白的比值,可用于快速评估毛细血管通透性以准确判断病情,提高抢救效率。该病早期诊断、治疗是良好预后的重要因素。CLS治疗原则为积极处理原发病、保证组织有效灌注、改善毛细血管通透性及循环功能、维持足够氧供[26]。但值得注意的是,CLS急性渗漏期液体复苏的作用有两面性,一方面液体复苏是维持有效循环血量重要的治疗手段;另一方面,大剂量液体输注会进一步加重液体外渗、组织水肿[27]。因此,进一步加强临床护理工作,严格记录出入量也是CLS治疗的重中之重。此外,涵盖心理、环境、用药前指导、用药后护理等多方面的综合护理模式对患者大有裨益[28]。遗憾的是,除上述对症治疗外,目前并无针对CLS治疗的特异性疗法[19]。目前,越来越多的学者[29]运用中医学整体观念与辨证论治的优势, 对CLS患者辨证施治, 疗效显著。CLS属中医“厥证、水肿”等范畴[30]。王宏等[31]使用真武汤以温阳利水之大法促进水肿消退,缩短休克病程,加快水肿消退。人参附注射液、血必净注射液通过减轻 CLS患者体内的炎性因子风暴, 改善血管内皮功能,显著改善预后[32-33]。四逆升降散可有效抑制过度炎性反应、降低血管通透性,从而降低病死率[34]。此外,有研究[35-36]表明,云南白药胶囊、复方丹参滴丸等中成药对改善CLS患者病情安全有效。随着研究的不断深入,更多的科研工作者致力于中药治疗CLS作用机制的相关研究,且取得较大成果。Toll 样受体-4 (toll-like receptors-4, TLR-4) /IL-1受体相关激酶(IRAK-1)/ 核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路被证明参与黄芪和丹参联合应用治疗CLS,通过下调该信号通路可减轻血管渗漏[37]。

综上所述,CLS诱因复杂多样,病情凶险, 死亡风险高。AA患儿IST治疗后诱发血清病的文献报道并不多见,最终导致CLS者更是十分罕见。本报道说明,IST治疗存在诱发CLS的可能,需引起临床医生关注。IST治疗诱发CLS的作用机制也需深入挖掘。此外,治疗CLS目前以对症支持为主,随着传统中医药研究水平的不断提高,祖国医学在CLS治疗方面正在发挥其独特优势。临床科研工作者需进一步研究相关病因及机制,以期提高治愈率,改善预后。