常见抗癫痫发作药物的相关副作用

张瑶瑶,陈蓉,杨方,江文

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病,多见于中、低收入国家[1]。在过去的数十年里,各种治疗措施被探索和用于治疗癫痫,常见的有药物治疗、外科治疗及生酮饮食等,其中抗癫痫发作药物(antiseizure drug, ASD)是抗癫痫治疗中最重要及最基本的措施,也是大多数癫痫患者首选的治疗方式[2]。迄今为止,ASD约有30多种,其在有效控制患者癫痫发作的同时不可避免地带来诸多副作用,这些均可能导致治疗中断且进一步影响癫痫患者的生活质量。

ASD的副作用与其作用机制密切相关,主要包括以下4类:(1)调节电压门控离子通道(Na+、Ca2+、K+);(2)增强γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)介导的抑制性神经传递;(3)抑制谷氨酸介导的兴奋性神经传递;(4)通过突触前作用调节神经递质的释放[3]。

ASD常见的副作用包括头痛、眩晕、嗜睡、恶心、呕吐及视听觉障碍等;罕见但危及生命的副作用包括神经元死亡、再生障碍性贫血、肝功能衰竭、过敏反应甚至死亡等[4];此外,长期或过量服用ASD可能导致视觉异常,如复视及眼震等[5]。上述副作用与ASD类型、使用时间、药代动力学特征及药效学特性等多种因素有关[4]。因此,使用ASD应遵循个体化原则,旨在实现癫痫发作完全缓解的同时尽量减少ASD的副作用。

本文通过讨论常见ASD的作用机制和基于临床、临床前研究所报道的不良反应,阐明其抗惊厥作用及副作用,从而使临床医生对目前常见ASD的安全性有更深层次的了解。

依据常见ASD作用机制和有效治疗的癫痫类型进行分类,可分为广谱型和窄谱型。广谱型ASD对局灶性和全面性癫痫均有效,而窄谱型ASD可能对特定的癫痫综合征或特殊类型的癫痫发作更有效。本文所描述的广谱型ASD包括丙戊酸(valproic acid, VPA)、苯巴比妥(phenobarbital, PB)、托吡酯(topiramate, TPM)、拉莫三嗪(lamotrigine, LTG)、左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)、唑尼沙胺(zonisamide, ZNS)、吡仑帕奈(perampanel, PER)及布瓦西坦(brivaracetam, BRV),窄谱型ASD包括苯妥英钠(phenytoin, PHT)、乙琥胺(ethosuximide, ESM)、奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)、拉考沙胺(lacosamide, LCM)、加巴喷汀(gabapentin, GBP)、卡马西平(carbamazepine, CBZ)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate, ESL)及大麻二酚(cannabidiol, CBD)等。

1 广谱型ASD

1.1 VPA

VPA有多种作用机制,包括增强GABA活性、阻断T型Ca2+通道和Na+通道。其口服生物利用度高,主要通过偶联及氧化过程广泛代谢,成人中半衰期约为13～16 h。作为强效的肝药酶抑制剂,VPA可通过降低PB、LTG及CBZ环氧化物的清除率以增加此类药物的血药浓度[6]。VPA可用于治疗所有局灶性及全面性癫痫发作。

VPA最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、疲劳、嗜睡、震颤、体重增加、脱发、外周水肿、意识模糊及与剂量相关的血小板减少症等[7];女性患者可能会引起内分泌异常,包括多囊卵巢综合征、高雄激素血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等[8];老年患者长期使用VPA可引起可逆性帕金森综合征、步态障碍、痴呆及脑萎缩[9];多药疗法包含VPA时可导致脑病和高氨血症,甚至可能出现特异性的肝脏毒性和胰腺炎,罕见但致命[10];另外,VPA的强致畸性呈剂量依赖型,当日剂量>1 100 mg时,子代发生重大畸形的风险高于30%[11-12]。此外,子宫内暴露于VPA还可能导致子代出现认知功能障碍及自闭症等风险[13]。

1.2 PB

PB最初多用于镇静及助眠,其主要作用机制是通过结合γ-氨基丁酸A(GABAA)受体,延长Cl-通道开放时间。其半衰期长达80～100 h,主要经肝脏代谢,约1/4以原型经肾脏排出。作为肝药酶CYP450的强效诱导剂,PB可降低由该酶所代谢的药物浓度[7]。PB对局灶性发作和全面性强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure,GTCS)均有效,但对全面性失神发作无效,其注射制剂可有效治疗癫痫持续状态(status epilepticus,SE)[14]。

PB主要的副作用是嗜睡、注意力降低及情绪改变等,长期使用PB可引起骨密度降低、Dupuytren挛缩、足底纤维瘤病及肩部冻结等[14];胎儿于子宫内暴露于PB时出现心脏畸形的风险增高[11]。

1.3 TPM

TPM有多种作用机制,包括但不限于拮抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid, AMPA)受体、增强GABA活性和阻断电压门控Na+通道[15]。其口服生物利用度良好,半衰期约为21 h,部分经肝脏代谢,约70%以原型经肾脏排出。作为肝药酶CYP3A4的弱诱导剂,当TPM日剂量≥200mg时可降低口服避孕药的疗效。同时,它也是肝药酶CYP2C19的弱抑制剂[7]。TPM对局灶性发作及GTCS均有效,但对全面性失神发作无效;美国食品药品监督管理局(the US food and drug administration,FDA)批准其用于Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)中局灶性及全面性发作的辅助治疗[15]。

TPM主要的副作用是影响认知功能[16],包括认知能力降低、注意力和记忆力下降、执行功能受损、找词困难及语言流畅性降低等;其他的副作用包括嗜睡、疲劳、头晕、共济失调及抑郁等;约1.5%的患者可出现肾结石;食欲下降、体重减轻及四肢末端感觉异常等也可能发生;少汗症、高热和代谢性酸中毒等更常见于儿童;当与VPA联用时,可出现高氨血症;TPM可增加子代出现唇腭裂的风险[11]。

1.4 LTG

LTG通过阻断Na+通道发挥抗惊厥作用,其口服生物利用度高,半衰期为12～60 h,经肝脏广泛代谢,并通过葡萄糖醛酸化后由尿液排出[6]。此外,妊娠及雌激素类避孕药可降低其血药浓度,导致突发性癫痫发作。FDA批准LTG用于治疗局灶性发作、GTCS及LGS,但其可能会加重肌阵挛发作及失神发作[17];当与VPA联用时可有协同效应,疗效远高于预期。

LTG与剂量相关的副作用包括头晕、视物模糊、复视、恶心、呕吐、头痛及震颤等;皮疹发生率约为3.5%,更多见于儿童、联用VPA、药物加量较快及LTG高剂量等情况,且既往服用其他芳香族类ASD如PB、PHT、CBZ及OXC时曾出现皮疹的患者其再发皮疹的风险增加[18];而Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、超敏反应综合征及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是其罕见、严重且特异的不良反应[19]。

1.5 LEV

LEV通过与突触囊泡蛋白2A(synaptic veside protein 2A, SV2A)结合,导致神经元在过度激活状态下释放的神经递质减少。其口服生物利用度良好,不经肝脏代谢,66%以原型经肾脏排出,其余则被水解成非活性产物。其半衰期为6～8 h,迄今鲜有报道与其他药物有显著的药物相互作用[6]。LEV可有效治疗局灶性发作、GTCS及全面性肌阵挛发作,可作为特定患者局灶性发作和育龄期女性全面性发作的一线治疗药物,且静脉注射LEV可用于SE的二线治疗[20]。LEV最常见的副作用包括嗜睡、头晕及无力等;易怒及敌意则更多见于儿童;焦虑、抑郁及少见的精神疾病也可能发生[21]。

1.6 ZNS

ZNS在结构上与磺胺类药物相关,其作用机制包括阻断T型Ca2+和Na+通道、轻度抑制碳酸酐酶活性。其口服生物利用度良好,半衰期约为60 h,经肝脏代谢为非活性产物,且对肝药酶无诱导或抑制作用[7],ZNS主要用于单药治疗局灶性癫痫,辅助治疗全面性癫痫[22]。

ZNS最常见的副作用是嗜睡、共济失调、眩晕、恶心、疲劳、躁动或易怒、厌食及体重减轻等;较高剂量时患者可能出现认知功能下降及语言障碍,但不如TPM显著;抑郁及精神疾病在初始治疗时也会出现;严重而罕见的皮疹如SJS和TEN也有报道;少汗、高热及代谢性酸中毒多见于儿童;4%的患者可出现肾结石[22]。

1.7 PER

PER通过非竞争性拮抗AMPA型谷氨酸受体发挥作用,其口服生物利用度良好,半衰期约为105 h,经肝脏广泛代谢。当使用剂量为12 mg时会加速避孕药左炔诺孕酮的代谢,降低疗效[23]。PER主要用于局灶性发作的辅助和单药治疗、GTCS的辅助治疗[24]。其最常见的副作用包括眩晕、嗜睡、头痛、疲劳、共济失调及视物模糊等;也可出现易怒、攻击性及精神行为改变等症状[25]。

1.8 BRV

BRV在结构上与LEV相关,其作用机制与LEV相似,即与SV2A结合,但BRV对SV2A的亲和力、选择性及脑渗透性均优于LEV[26]。其口服生物利用度高,半衰期约为7～8 h,经广泛代谢后由肾脏排出。BRV的药物相互作用较LEV多,可增加CBZ环氧化物及PHT的血药浓度,而肝药酶诱导剂可增加其清除率[27]。FDA批准BRV用于治疗≥4岁患者的局灶性发作,单药和辅助治疗均可;因其优越的脑渗透性可静脉注射BRV治疗SE[28]。BRV最常见的副作用包括嗜睡、眩晕、疲劳及易怒等[26]。

2 窄谱型ASD

2.1 PHT

PHT通过降低神经元动作电位幅度、阻断Na+通道及延长其快速失活状态等发挥抗惊厥作用[29]。当同时服用钙剂、抑酸药及使用鼻胃管时,其生物利用度较低,主要经肝药酶代谢(即CYP450、CYP2C9及小部分的CYP2C19)。由于其代谢过程属于非线性药代动力学,故而易出现药物中毒[30]。作为强效的肝药酶诱导剂,PHT可降低由CYP450酶系统代谢的药物疗效;而胺碘酮、氟西汀、异烟肼及唑类抗真菌药等可降低PHT的代谢,导致药物蓄积[7]。PHT对局灶性发作及GTCS均有效,对全面性肌阵挛发作或全面性失神发作无效,甚至可能加重发作;因此,其不用于治疗特发性全面性癫痫[9]。

PHT可影响认知功能,当血药浓度较高时可出现肢体共济失调、构音障碍、眼球震颤及复视等;其特异性不良反应包括过敏性皮疹、罕见的SJS及TEN,或伴有发热、皮疹、淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多及肝肾功能损害的超敏反应综合征等;长期使用PHT可导致牙龈增生、痤疮、多毛症、小脑萎缩、骨密度降低、贫血及周围神经病等[30]。

2.2 ESM

ESM通过阻断T型Ca2+通道发挥作用,其口服生物利用度很好,主要经肝脏广泛代谢,半衰期为30～60 h。ESM仅用于治疗全面性失神发作,其副作用包括恶心、腹部不适、厌食、呕吐、腹泻、嗜睡、失眠、紧张、眩晕、疲劳、共济失调及行为改变等。其中,大多数副作用与剂量有关;而头痛、精神疾病、抑郁及幻觉等并无明显的剂量关系;特异性不良反应包括皮疹、SJS、系统性红斑狼疮、血小板减少症、粒细胞缺乏症、自身免疫性甲状腺炎及罕见的再生障碍性贫血等[31]。

2.3 OXC

OXC是CBZ的结构类似物,通过与Na+通道结合以抑制神经元高频重复放电[32]。其口服生物利用度良好,半衰期为1.0～3.7 h,可迅速转化为两个对映体,即活性S-利卡西平(发挥80%的抗癫痫活性)和R-利卡西平(活性较低,可导致不良反应)[7]。作为肝药酶CYP3A4的弱诱导剂,当其日剂量>900 mg时可促进雌激素的代谢,降低此类避孕药的疗效;此外,其对肝药酶CYP2C19有弱抑制作用,高剂量使用时可增加PHT的血药浓度。OXC无自身诱导作用,CYP3A4抑制剂如红霉素、氟西汀及葡萄柚汁等对OXC无影响[32]。FDA批准OXC作为局灶性癫痫的一线单药治疗法,但其可能会加重失神和肌阵挛发作[7]。

OXC可引起嗜睡、头痛及疲劳等,高剂量时会导致患者出现眩晕、视物模糊、复视、恶心、呕吐及共济失调等;皮疹可见于2%～10%的个体;与CBZ有25%的交叉反应性,且更易引起低钠血症,多见于老年人及服用利尿剂的患者;突然停药可能导致严重的突发性癫痫发作[7]。

2.4 LCM

与经典的Na+通道阻滞剂通过增强快Na+通道失活不同,LCM则通过增强慢Na+通道失活发挥抗惊厥作用。其口服生物利用度极好,半衰期约13 h,经肝脏代谢为非活性产物,约40%以原型经肾脏排出[33]。LCM可有效治疗局灶性发作和GTCS,可单药或辅助治疗局灶性癫痫,以及辅助治疗年龄≥4岁的GTCS患者;其也能有效治疗危重症患者的非惊厥性癫痫发作及癫痫持续状态[7]。与剂量相关的副作用包括眩晕、恶心、呕吐、复视、疲劳及嗜睡等,也可导致PR间期延长[34]。

2.5 GBP

GBP通过与电压门控Ca2+通道的α-2-δ亚基结合,以减少超兴奋状态下Ca2+的内流和相关神经递质的释放;其口服生物利用度很低,半衰期为5～7 h,主要以原型经肾脏排出,除了抑酸剂可干扰其吸收外目前无其他已知的药物相互作用[35]。GBP可辅助治疗局灶性发作,但可能会加重患者的肌阵挛发作。其常见的副作用包括眩晕、嗜睡、视物模糊、共济失调、疲劳、体重增加、肌阵挛及外周水肿等,也可能导致老年患者的认知能力下降及患儿的情绪不稳定[7]。

2.6 CBZ

CBZ的作用机制与PHT类似,通过阻断Na+通道以减少神经元高频放电。其口服生物利用度良好,主要经肝药酶CYP3A4代谢,最重要的活性产物是CBZ-10、11-环氧化物。作为强效的肝药酶诱导剂,CBZ可降低由CYP酶系统代谢的药物或物质的浓度。因其自身诱导作用,CBZ可在2～4周内通过增加自身清除率而缩短半衰期及降低血药浓度。当其与CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素(除外阿奇霉素)、氟西汀及葡萄柚汁等共同使用时可产生蓄积作用。此外,肝药酶抑制剂如VPA等可增加CBZ环氧化物浓度[36]。CBZ对局灶性发作及GTCS均有效,但可能会加重患者的失神发作、肌阵挛发作及失张力发作[36]。

CBZ常见的副作用包括恶心、眩晕、嗜睡及疲劳等;高剂量使用时患者可出现视物模糊、眼震、复视、震颤及肢体共济失调等;也可发生认知功能障碍及低钠血症;长期使用可导致患者体重增加及骨密度降低;约10%～20%的患者可出现轻度白细胞减少,再生障碍性贫血很罕见(约为1/20万);特异性不良反应包括皮疹,其中SJS和TEN较罕见,但在亚裔个体中更有可能与HLA-B*15:02等位基因相关;其他罕见的特异性不良反应包括狼疮样综合征、肝脏毒性以及伴有发热、皮疹和累及器官的超敏反应综合征等;子代子宫内暴露于CBZ时出现脊柱裂的风险增加[7]。

2.7 ESL

ESL是CBZ和OXC的类似物,目前仅有口服制剂,半衰期为13～20 h。作为一种前药,ESL能快速转化为活性产物S-利卡西平,即OXC单羟基衍生物的活性对映体,可通过阻断Na+通道、稳定其非活性状态、增强其慢性失活状态等机制发挥作用,随后S-利卡西平被代谢为非活性产物,>50%经肾脏以原型排出。作为肝药酶CYP3A4的弱诱导剂,ESL可降低雌激素浓度,同时其对肝药酶CYP2C19的弱抑制作用可增加PHT的血药浓度[37]。FDA批准ESL用于局灶性发作的辅助治疗及成人局灶性癫痫患者的单药治疗[38]。

ESL常见副作用包括眩晕、嗜睡、头痛、复视、恶心、呕吐、疲劳及共济失调等,且与剂量相关;低钠血症的报道少于OXC;皮疹发生率约为3%;相比CBZ,ESL无明显的神经心理副作用[38]。

2.8 CBD

CBD是一种大麻素,但不与大麻素受体CB1相互作用,也不具有四氢大麻酚的精神活性作用,其确切的抗惊厥机制目前尚不清楚,但其可通过增强GABA活性发挥作用,对GABAA受体的变构调节从而调节胞内钙。高脂饮食可提高CBD的生物利用度,主要经肝药酶CYP2C19和CYP3A4代谢为活性和非活性产物。因此,诱导或抑制这两种酶可影响CBD的清除率[39]。FDA批准CBD用于治疗年龄≥1岁患者中与LGS、Dravet综合征或结节性硬化症相关的癫痫发作;但开放标签试验表明CBD对其他类型的癫痫也有效[39]。其最常见的副作用包括嗜睡、疲劳、食欲下降及腹泻等;CBD可能导致肝药酶升高,特别是与VPA联用时[39]。

3 总结与展望

作为目前治疗癫痫的一线策略,ASD通过预防或控制癫痫发作来提高患者的生活质量。然而,ASD在有效控制癫痫发作的同时会产生一些副作用,其中最常见且能耐受的副作用包括头痛、眩晕、恶心、呕吐、疲劳及情绪波动等,而罕见且危及生命的副作用包括肝毒性、再生障碍性贫血、子代畸形、骨密度降低及过敏反应等。有研究表明,个体不良反应的种类可能因共病、年龄、妊娠、基础疾病及药物相互作用而异[40]。因此,无论采用单药或多药治疗癫痫时必须明确ASD相关的副作用,并为患者制定个体化的治疗方案。目前仍需要进一步的基础研究来更好地阐明每种ASD产生副作用的机制,同时也需要更多的临床研究来了解ASD特别是新一代ASD在不同类型癫痫患者中的影响。