D-D、FIB、IL-18、IGF-1与儿童过敏性紫癜患者预后的相关分析

高鸿博 王艳飞 隗晓华 高娇娇 邢静 刘振奎 祈旬

过敏性紫癜(henoch-Schnlein purpura,HSP)是由免疫复合物介导的血管炎,以微血管变态反应为主要病理改变[1]。经流行病学调查,该病多见于儿童,尤其是<10岁的儿童,其发生率约占所有HSP发生率的90.00%[2]。目前临床对HSP发病原因尚未完全阐明,仅认为它的出现可能与细菌、病毒感染、寄生虫感染、食物等致敏因素有关,通过各种渠道进入机体,诱发免疫应答反应,并形成免疫复合物,沉积于全身大小血管壁,引发无菌性血管炎;而血管炎的发生又会通过增加毛细血管通透性和脆性引起出血,形成紫癜症状[3]。临床常采用甲泼尼龙治疗,虽然其疗效确切,但仍部分患儿继发肾炎或再次复发。但目前临床缺乏预测HSP患儿复发或继发肾炎的敏感指标。既往研究指出,监测HSP患儿凝血功能有利于为病情严重程度判断提供重要依据[4];也有研究表示,动态观察白介素-18(interleukin-18,IL-18)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等炎性指标变化也能为病情评估提供依据[5]。但关于其在HSP预后评估也具有较为可靠的特异度和敏感度尚无统一定论。据此,本研究旨在探讨D-D、FIB、IL-18、IGF-1与儿童HSP患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月至2021年10于本院接受诊治且随访至2022年4月的96例HSP患儿作为研究对象,根据治疗后6个月内有无复发或并发紫癜性肾炎分为预后不良组(n=28)与预后良好组(n=68)。预后不良组中,男15例,女13例;平均年龄(8.62±1.45)岁;病程(1.52±0.45)年。预后良好组中,男36例,女32例,平均年龄(8.54±1.41)岁;病程(1.57±0.40)年。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 符合《诸福棠实用儿科学》[6]中关于HSP的诊断标准。符合《紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)》[7]中关于紫癜性肾炎的诊断标准。

1.3 纳入、排除及复发标准

1.3.1 纳入标准:①年龄4～12岁;②入院时已出现可触性皮肤紫癜;③伴有弥散性腹痛和关节疼痛。

1.3.2 排除标准:①合并严重先天性心脏病;②入组前接受过糖皮质激素治疗;③对本次治疗药物过敏。

1.3.3 复发标准:经治疗后过敏性紫癜临床症状在消失≥1个月再次出现为复发。

1.4 方法

1.4.1 药物治疗方法:对96例HSP患儿实施常规治疗,如口服双嘧达莫片(亚宝药业股份有限公司)3～5 mg·kg-1·d-1,3次/d,雷公藤多苷(湖南千金协力药业有限公司)1 mg·kg-1·d-1,3次/d;甲泼尼龙(天津金耀药业有限公司)1～2 mg·kg-1·d-1,静脉滴注,症状缓解后即停用;其他口服药物连续治疗1个月。

1.4.2 检测方法:于患者治疗前、治疗4周后采集空腹静脉血5 ml,3 000 r/min离心15 min,取上清液,采用日本希森美康CS-1600 全自动凝血分析仪测定D-二聚体(D-dimer,D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB);采用酶联免疫吸附法测定IL-18,试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司生产;采用化学发光免疫分析仪测定IGF-1,试剂盒由湖南仁迈生物科技有限公司生产。上述操作由同一位医师完成。

1.4.3 随访:对96例HSP患儿进行为期6个月的随访,随访期间以患儿出现复发、并发紫癜性肾炎为事件终点,记录为预后不良。

1.5 疗效判定标准 依照《临床疾病诊断和疗效判定标准》[8]判定:显效:皮疹、腹痛、关节疼痛等临床症状消失,便潜血检查(-),24 h尿蛋白定量(24hUP)(-);有效:上述临床症状明显改善,便潜血检查(-)或(+),24hUP(-);无效:未达到上述改善标准。

2 结果

2.1 治疗结果 96例HSP患儿均予以甲泼尼龙治疗,总有效率81.26%,显效49例(51.04%)、有效29例(30.21%)、无效18例(18.75%)。且治疗后D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平显著低于治疗前(P<0.05)。治疗期间所有患儿均未出现药物不良反应;随访6个月,发生紫癜性肾炎共13例(13.54%),复发共15例(15.63%)。见表1。

表1 治疗前后的血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1比较 n=96,

2.2 预后不良组与预后良好组的D-D、FIB、IL-18、IGF-1变化 治疗前,预后不良组的D-D、FIB、IL-18、IGF-1高于预后良好组;治疗后,预后不良的D-D、FIB、IL-18、IGF-1高于预后良好组(P<0.05)。见表2。

表2 预后不良组与预后良好组的D-D、FIB、IL-18、IGF-1比较

2.3 D-D、FIB、IL-18、IGF-1不同水平的复发率、紫癜性肾炎发生率比较 以治疗后的D-D表达中位数245.20 μg/L为截点分为D-D高水平组、低水平组;FIB表达中位数2.80 g/L为截点分为FIB高水平组、低水平组;IL-18表达中位数148.20 ng/L为截点分为IL-18高水平组、低水平组;IGF-1表达中位数为0.60 ng/L为截点分为IGF-1高水平组、低水平组;血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1高表达组的复发率、紫癜性肾炎发生率高于低表达组(P<0.05)。见表3。

表3 D-D、FIB、IL-18、IGF-1不同水平的复发率、紫癜性肾炎发生率比较 例(%)

2.4 二元Logistic回归分析 以预后为因变量(1=预后不良,2=预后良好),以“ D-D、FIB、IL-18、IGF-1”为协变量,纳入Logistic回归模型中分析,结果显示 D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平是影响HSP患儿预后的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 D-D、FIB、IL-18、IGF-1对HSP患儿预后影响的二元Logistic回归分析

2.5 预效能分析 ROC曲线分析显示,血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1预测HSP患儿预后不良的AUC值分别为(0.830、0.614、0.793、0.695,P<0.05);4项指标敏感度分别为71.40%、50.00%、85.70%、89.30%;特异度分别为91.20%、89.70%、80.90%、52.90%。见表5,图1。

图1 血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1的ROC曲线分析

表5 血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1预测效能分析

3 讨论

临床针对HSP主要采取甲泼尼龙治疗,通过抑制抗原与抗体的结合反应,减轻变态反应所导致的毛细血管损伤,并降低毛细血管的通透性和脆性[9]。但由于患儿体质、致病因素不同,临床疗效有所差异,存在复发或继发肾炎的可能,不利于预后改善,因此本文认为探究HSP发病机制,及时评估患儿预后可为临床选择合适治疗方案提供重要参考,最大限度地降低复发率和减轻肾脏损害。近年来,随着临床对HSP发病机制不断深入研究,发现凝血机制在HSP发生发展中具有重要作用[10]。据相关研究表示,可能是HSP发生时引起的血管炎,促使血管内皮生长因子高表达,间接在其影响下上调血纤溶酶原系统各成分,引发凝血级联反应;而凝血级联反应的激活,又会促使纤溶酶原活化,并释放纤维蛋白单体致血管内纤维蛋白沉积[11]。D-D是交联纤维蛋白降解产物之一,临床将其作为反映机体高凝状态和继发纤溶亢进的标志物。FIB是由肝脏所合成的糖基化蛋白，临床将其作为特异性反映机体高凝状态的标志物[12]。在本研究结果可见,96例HSP患儿治疗前的D-D、FIB水平呈异常升高趋势,提示HSP患者存在凝血/纤溶系统活性失衡。

也有研究指出,炎性反应在HSP发生发展中具有重要作用[13]。譬如IL-18,由单核巨噬细胞所分泌,其水平上调可通过激发多种炎性反应,促进T细胞增殖和活化,导致T淋巴细胞紊乱,并通过产生细胞毒性引发特异性免疫反应。据临床研究发现,IL-18水平会随着HSP病情进展而升高[14,15]。IGF-1属多肽类生长因子,在正常情况下其含量极低,但在HSP患者中,因其参与了多种炎性反应的激动,可通过促使免疫细胞增殖、分化和进一步刺激机体炎性反应,使肾脏组织发生炎性改变,并向继发肾脏损害方向发展。另外,IGF-1水平的升高也具有促进肾小球系膜细胞增生和系膜外基质扩大等作用,故而临床认为其水平升高代表HSP病情进展[16]。

基于上述研究,本文发现D-D、FIB、IL-18、IGF-1等指标变化与HSP患儿预后密切相关,即预后不同,其水平变化也有所不同。研究结果显示,预后不良组的D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平高于预后良好组,说明上述指标变化会随着复发和并发肾炎发生改变。二元Logistic回归结果也显示,D-D、FIB、IL-18、IGF-1高表达是影响HSP患儿预后的危险因素,临床应提高对上述指标的重视,通过动态监测HSP患儿治疗后血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1水平变化,为预测HSP复发和继发肾炎提供重要指导[17-22]。同时也能为临床治疗提供参考。为了进一步验证上述指标在预测HSP患儿预后的可靠性,本文将其纳入ROC曲线模型中,结果显示,D-D、FIB、IL-18、IGF-1预测HSP患儿预后不良的AUC值分别为(0.830、0.614、0.793、0.695),提示其具有较高的预测价值。

综上所述,血清D-D、FIB、IL-18、IGF-1会随着HSP患儿再次复发和并发紫癜性肾炎而升高,动态监测其水平变化能为预后评估提供重要参考。