基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略研究进展

杨 楠，张 哓，吕 慧，霍美蓉，徐 巍**

（1山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）药学部，济南 250014；2中国药科大学药学院，南京 210098）

人体免疫系统通过免疫监视进行肿瘤微环境调控，其中免疫细胞的状态由其表面表达的各类激活以及抑制性受体共同调节。通过激活抑制信号，免疫检查点，如程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1（programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1，PD-1/PD-L1）、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）等可负向调节激活的免疫细胞，维持机体的自我耐受。然而，在病理情况下，肿瘤细胞可通过提高抑制性免疫检查点的表达而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）疗法通过阻断抑制信号通路、阻碍肿瘤的免疫逃逸，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。作为继化疗、放疗、靶向治疗后又一种新型治疗手段，ICIs疗法为肿瘤的治愈带来了希望，且已成为非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多种肿瘤治疗的一线用药［1-3］。然而，单一的ICIs 在广泛的临床治疗中显示响应性欠佳［4-5］。据报道，目前仅有约25%的实体瘤患者可响应ICIs疗法［6］，这主要是肿瘤复杂多样的免疫逃逸机制所导致。因此，如何提高ICIs 疗效、克服耐药，成为该领域研究的热点。

联合治疗系将不同疗法与ICIs 组合，从多种途径和机制抑制肿瘤免疫逃逸，增强免疫系统对肿瘤的杀伤，有望实现肿瘤的治愈。本综述关注了ICIs的一些新型作用靶点，并结合ICIs产生治疗抵抗的原因，详细阐述现有的联合治疗策略，并深入探讨其协同抗肿瘤机制，为临床针对患者病理特征进行个性化联合治疗提供参考。

1 ICIs的新型作用靶点以及作用机制

目前临床使用的ICIs抗体主要包括CTLA-4单抗以及PD-1/PD-L1单抗［7］（见表1 ～ 表2）。随着对机体免疫机制研究的深入，科学家们开发出了更多具有肿瘤治疗潜力的新型免疫检查点抑制剂，其中LAG-3 是继CTLA-4 以及PD-1/PD-L1 之后最受关注的靶点。LAG-3 主要在激活T 细胞、B 细胞和自然杀伤（natural kill，NK）细胞表面表达，并可与其配体主要组织相容性复合物Ⅱ（major histocompatibility class Ⅱ，MHC Ⅱ）结合［8］，激活胞内抑制性通路，降低T 细胞的活性，抑制促炎性细胞因子的产生，并诱导T 细胞分化为调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）［9］。Sordo-Bahamonde 等［10］使用LAG-3抗体（瑞拉利单抗，relatlimab）与慢性淋巴细胞白血病患者的外周血单核细胞（peripheral blood mononucler cells，PBMCs）共培养，结果显示瑞拉利单抗可显著减少白血病细胞数量，并恢复T细胞以及NK细胞的杀伤性。

T 细胞免疫球蛋白黏蛋白域分子-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，Tim-3）亦是重要的免疫检查点负性调控分子。Tim-3在T细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、NK 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞表面均有表达，并通过不同的机制影响免疫细胞的作用。Tim-3在CD8+T细胞中表达，往往标志着T细胞已处于终末期且功能衰竭，其机制为Tim-3 通过拮抗T 细胞干性维持和抑制其分化的重要T 细胞因子1（T cell factor 1，TCF-1）［11］，从而发挥对CD8+T 细胞的负性调控作用。而表达于CD4+T 中的Tim-3，则标志着更为免疫抗性的表型。研究表明，约70%的Tim-3+CD4+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILS）表达叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3，Foxp3），且Tim-3+Treg的存在与非小细胞肺癌患者肿瘤晚期淋巴结转移密切相关［12］。Tim-3亦在DCs细胞表面表达，并通过与高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）结合抑制免疫反应［13］，阻碍DCs 细胞的成熟，并影响免疫细胞的招募、浸润及活化。De Mingo Pulido 等［14］研究发现，在小鼠乳腺癌模型中，使用Tim-3 单抗可促进DCs产生CXCL 9，从而显著增加肿瘤部位淋巴细胞的浸润和活化。

杀伤细胞凝集素样受体亚家族C 成员1（killer cell lectin like receptor C1，KLRC1 or NKG2A）亦是近年来新发现的免疫检查点负性调控分子，表达于循环NK 细胞以及CD8+T 细胞表面，与其配体人白细胞抗原-E（human leukocyte antigen-E，HLA-E）结合后，与CD94 成为二聚体，进而引发胞浆中的免疫抑制信号，抑制NK 细胞、T 细胞功能的发挥。NKG2A 在不同生理病理状态下表达丰度不同，在卵巢癌、宫颈癌、结肠癌中呈现高表达状态，从而导致机体的免疫抑制［14-15］。在一项使用NKG2A 单抗治疗复发性妇科恶性肿瘤的临床Ⅱ期研究中，单抗组患者耐受良好，且短期内疾病稳定［16］，展示出NKG2A单抗在临床治疗中的潜力。

表1 FDA已批准免疫检查点抑制剂(ICIs)疗法及其临床适应证

表2 NMPA已批准国产ICIs疗法及其临床适应证

此外，还有针对B7 同源物3/B7 同源物4（B7 homolog 3 protein，B7-H3/B7 homolog 4 protein，B7-H4）［17-18］、A2A 腺 苷 受 体（adenosine 2A receptor，A2aR）［19］、胞外-5′-核苷酸酶（ecto-5'-nucleotidase，NT5E or CD73）［20］、脊髓灰质炎病毒受体相关的含有免疫球蛋白结构域蛋白/脊髓灰质炎病毒相关受体2（poliovirus receptor-related immunoglobulin domaincontaining protein，PVRIG/poliovirus receptor-related 2，PVRL2）［21］等靶点的新一代ICIs 抗体，在研究中均展现出良好的抗肿瘤效果，具有巨大的临床应用前景。不同类型的肿瘤，其抑制性免疫检查点种类以及表达量往往差异显著，免疫逃逸机制复杂，因此开发不同类型、不同作用机制的免疫检查点抗体，可满足临床多种肿瘤疾病治疗的需要，具有重要意义。

2 ICIs耐药机制

2.1 肿瘤免疫原性改变

肿瘤部位表达相关抗原是ICIs 治疗的基础，其抗原表达量是预测ICIs 疗效的重要因子。低表达PD-L1 的黑色素瘤患者使用帕博利珠单抗（PD-1 单抗）治疗后，其客观缓解率仅为10%，而高表达PD-L1 的非小细胞肺癌患者，反应率可达40% ～50%［22-23］。高表达抗原常与预后良好呈正相关，而低表达则常呈现出原发性耐药。

除了免疫检查点抗原的表达，肿瘤自身的突变负荷亦是影响疗效的重要因素。ICIs 疗法依赖于免疫细胞对肿瘤进行杀伤，而识别抗原是免疫细胞激活并发挥杀伤作用的前提。然而，在免疫系统和癌细胞长期的相互作用下，高表达抗原的肿瘤细胞易被免疫细胞识别并杀死，而低表达抗原的肿瘤细胞则可逃逸并大量增殖，导致肿瘤免疫原性的减弱，免疫细胞难以激活，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸，该机制与部分患者治疗过程中出现的获得性耐药有关。

2.2 信号通路激活异常

干扰素γ（interferon-γ， IFN-γ）是抗肿瘤免疫应答的重要细胞因子，通过提高CD8+T 细胞活性、诱导Ⅰ型辅助性T细胞（type I helper T cell，Th1）产生、诱导肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物Ⅰ（major histocompatibility class I，MHC-I）等，起到抗肿瘤作用。然而，具有JAK1/2 和IFNGR1/2 突变的患者，其IFN-γ 信号通路受到抑制，因此对ICIs 疗法产生抗性［24］。PTEN 是常见的抑癌基因，在多种肿瘤中表达缺失，可造成磷酸肌醇-3-激酶信号通路表达上调，从而导致IFN-γ、颗粒酶B 表达减少，进而抑制抗肿瘤免疫［25］。除了通过降低促炎因子的分泌、减弱对肿瘤细胞的杀伤外，突变的信号通路还可以调控抗炎因子，增强肿瘤的免疫抗性，进而削弱ICIs 治疗效果。如恶性肿瘤中MAPK 信号通路的激活，可导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和白介素8（interleukin-8，IL-8）表达的上调，进而阻碍T细胞在肿瘤部位的聚集，最终呈现ICIs治疗抵抗［26］。

2.3 肿瘤免疫抑制性微环境

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞等相互作用形成的复杂生态，往往呈现出明显的免疫抑制特点。TME 通过产生特殊的病理环境、分泌免疫抑制性细胞因子以及诱导免疫抑制性细胞聚集等，抑制杀伤性免疫细胞（特别是T 细胞）的作用，从而直接削弱ICIs 疗法的作用基础，导致患者对ICIs疗法响应率低下。

TME 呈现乏氧、低pH、高氧化还原、基质致密等特点，该特殊的病理环境一方面可直接影响免疫细胞的活性，并诱导其表型的改变，如：乏氧、低pH的微环境可诱导巨噬细胞通过替代激活途径转化为抗炎性的M2 型巨噬细胞，促进肿瘤的生长；另一方面可诱导白介素10（interleukin-10，IL-10）、VEGF、转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）等细胞因子的大量分泌，影响免疫细胞及其功能，如：肿瘤细胞分泌的IL-10、VEGF 等因子可抑制DCs 的功能，使其对肿瘤抗原反应不敏感，产生免疫耐受［27-28］，分泌的TGF-β 可促使T 细胞转化为免疫抑制Treg 细胞［29］。此外，TME 中细胞产生的化学物质，如乳酸、外核苷酸酶CD39 和CD73［30-31］、吲哚胺-2，3-双加氧酶［32］等，亦可通过抑制T 细胞活性、促进远端转移等机制，对ICIs 治疗产生不利影响。

TME 存在大量免疫抑制性细胞，也对ICIs 疗法产生负面影响。如髓源抑制细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）一方面能减少白介素12（interleukin-12，IL-12）的分泌，减弱TME 中CD8+T 细胞的杀伤作用，另一方面还可下调CD4+T 细胞以及CD8+T 细胞表面CD62L 的表达，从而极大抑制T 细胞向肿瘤迁移浸润的能力［33］。此外，MDSCs 可促进活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的产生，导致趋化因子产生硝化反应，从而进一步影响T 细胞在肿瘤部位的招募［34］。除了MDSCs，肿瘤相关巨噬细胞、Treg 等均可对ICIs 疗法产生不良影响。

3 基于ICIs的联合治疗策略

3.1 ICIs与化疗联合

由于化疗药物对快速增殖的细胞具有广泛的细胞毒性，一度被认作具有免疫抑制性，而近几年的研究发现，在适宜的剂量作用下，化疗药物可具有多种免疫调节作用，由此构成了化疗与ICIs 疗法发挥协同作用的基础。

化学药物可通过多种作用机制提高机体的免疫反应：（1）促进肿瘤细胞发生免疫原性死亡（immunogenic cell death， ICD）。据报道，蒽环类药物、环磷酰胺、喜树碱衍生物等化疗药物，均可诱导肿瘤细胞产生ICD。发生ICD 的肿瘤细胞，不仅可释放ATP、HMGB1以及促使钙网蛋白暴露，吸引DCs 细胞的聚集，进而促进T 细胞活化［35］，亦能促进免疫刺激因子释放增加［36］。（2）增强抗原表达。除了ICD导致肿瘤细胞死亡释放抗原外，部分化疗药物，如喜树碱衍生物伊利替康和拓扑替康，还可通过直接增加抗原表达，提高T细胞对肿瘤细胞的识别，增强对肿瘤的杀伤［37］。（3）直接杀伤免疫抑制性细胞。蒽环类药物、紫杉醇、环磷酰胺、顺铂、吉西他滨等，可通过杀伤免疫抑制性细胞（如MDSCs 等），提高免疫反应。（4）直接刺激T 细胞激活。蒽环类药物以类似于病毒病原体诱导的方式，引起免疫反应［38］。在小鼠纤维肉瘤模型的体内实验中，给予阿霉素的小鼠体内病毒相关的基因，包括淋巴细胞招募基因、淋巴细胞活化基因、IFN-γ 刺激基因等，转录水平均显著增加，从而促进机体的免疫反应和T 细胞激活。（5）促进免疫细胞浸润。紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨等化疗药物可增加免疫细胞在肿瘤部位的浸润，从而提高ICIs疗效。

在化疗药物培美曲赛和铂类药物与帕博利珠单抗联用治疗非小细胞肺癌的研究中，联用组1年总生存率可达69.2%，无进展生存期可达8.8 个月，而对照组1 年总生存率为49.4%，无进展生存期4.9 个月［39］。目前该种联合疗法已被FDA 批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药。此外，顺铂、紫杉醇与帕博利珠单抗联用，顺铂、紫杉醇与贝伐珠单抗联用，均呈现良好的治疗效果，亦被批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药［40-41］。三阴性乳腺癌尽管具有较好的免疫原性，但临床试验显示单用PD-1 抗体治疗反应率仅为5.3%［42］。而使用白蛋白紫杉醇和ICIs 抗体联合治疗，则可使中位生存期显著延长至25 个月，对比安慰剂组的18 个月［43］，联用提升了治疗的有效性。

得益于化疗和ICIs 联合的良好疗效，目前已有多种化疗联合ICIs的临床试验正在进行之中［7］。然而，联用在提高疗效的同时，也为研究者和临床医务工作者们带来了新的挑战。如何选择合适的联用药物、联用剂量及适宜的联用时机，如何避免药物联用带来的不良反应等问题，均需进行深刻的考量。此外，化疗是否会损伤杀伤性免疫细胞，是否会对长期免疫记忆细胞的产生造成不利影响，还需要进一步的确认。

3.2 ICIs与放射疗法联合

随着技术的进步，放射疗法在临床中的应用日益普遍。与化疗类似，放射疗法同样可通过多种机制增强免疫：（1）除断裂DNA 双链直接杀伤肿瘤细胞外，放射治疗还可以活化免疫细胞，触发先天免疫，促进对肿瘤的杀伤。（2）放射疗法可使肿瘤细胞释放抗原、增加免疫细胞的浸润和对肿瘤的识别。（3）放射疗法通过增强T 细胞的IFN-γ 分泌［44］提高免疫细胞的杀伤能力，避免TILs 在肿瘤微环境中出现的受体下调现象，维持TILs 的功能，同时亦能促进肿瘤细胞MHC-Ⅰ的上调［45］，增加抗原的识别，进一步增强免疫。（4）放射疗法还可呈现出“远端效应”，即远离照射部位的肿瘤出现减小和消退的情况。这与辐照部位肿瘤细胞释放相关抗原、损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern， DAMP）等产生“原位疫苗”作用［46］以及照射产生一氧化氮分子［46］相关。放射疗法后肿瘤免疫原性增加，促进了全身T 细胞反应［47］，介导系统性抗肿瘤反应，从而对非照射部位发挥疗效。

放射治疗由于活化免疫细胞、诱发免疫反应的能力，为其与ICIs 疗法联合提供了基础。在治疗不可切除的非小细胞肺癌患者的临床试验中，度伐利尤单抗和放射疗法联用组1 年总生存率可达66.3%，无进展生存期可达17.2个月，显著高于安慰剂组（1年总生存率55.6%，无进展生存期5.6个月），且延迟了肿瘤转移的时间［48-49］，显示了放射疗法与ICIs治疗联合的显著优势。

尽管放射疗法与ICIs 联合具有诸多优势，但是放射疗法的剂量、治疗方案、照射的肿瘤体积等问题，都需进一步研究进行确定，才能最大程度发挥两种疗法的优势，减少不良反应的发生。值得注意的是，放射疗法在发挥作用的同时可能会损害肿瘤部位TILs，故如何平衡其免疫促进和潜在的对TILs 的杀伤作用，需要研究者们进一步的探索。

3.3 ICIs与热治疗联合

热治疗是通过微波、超声波、光热治疗等方式，增加肿瘤部位的温度，从而杀伤肿瘤。热治疗可通过多种机制提高肿瘤免疫原性，促进“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强机体免疫反应，实现对肿瘤的杀伤：（1）热治疗不仅可诱导肿瘤细胞产生ICD，还可以通过干扰DNA 修复诱导其损伤，进而导致肿瘤基因组的突变和新抗原的产生［50-51］，直接增强了肿瘤细胞的免疫原性。（2）热治疗介导的热应激可诱导照射部位的肿瘤细胞分泌含免疫促进性因子如热休克蛋白70、黏附因子、趋化因子等［52］的外泌体，并随着体液运送至远端肿瘤，从而增强其免疫原性。（3）热治疗可直接促进免疫细胞的分化。研究显示热治疗可促进CD4+T 细胞分化为Th1，减少Treg 的分化，并促进DCs 细胞的成熟［53-54］。（4）热治疗还可以增强免疫细胞的肿瘤杀伤性，研究表明对三阴性乳腺癌小鼠模型采用41℃热治疗，可增加瘤内促炎因子和趋化因子的释放，增加T 细胞的浸润，促进肿瘤微环境转化为促炎微环境，增强对肿瘤细胞的杀伤［55］。

此外，由于细胞在热损伤时为避免过度的免疫激活，会保护性上调细胞PD-L1等抑制分子的表达，从而减弱免疫效应［56］。因此，热治疗联合ICIs，可克服热治疗过程中免疫检查点上调导致的抗肿瘤效应减弱，联用更具合理性。

Shi 等［57］利用射频消融与PD-1 单抗联合治疗结肠癌，结果表明联合组肿瘤抗原的表达显著增加，T 细胞杀伤功能增强，远端肿瘤中效应性T 细胞的比例显著提升，实现了良好的抗肿瘤效果。Li等［58］使用大肠埃希菌膜包裹金纳米粒联合PD-L1抗体治疗肝癌，该制剂展现出良好的光热效应和肿瘤靶向性，且相比于抗体单用组，连用组CD4+T细胞数量增加4倍，显著提升抗肿瘤效果。

3.4 ICIs与抗血管生成疗法联合

肿瘤细胞快速增生，代谢活跃，加上血供不充足，导致肿瘤部位呈现乏氧状态。乏氧上调VEGF以及血管生成素2（angiopoietin-2， ANGPT2）的分泌，导致肿瘤部位无功能血管大量增生，进而通过各种机制促进肿瘤免疫抑制性TME 的形成［59］：（1）不成熟的、渗漏的血管可导致肿瘤间质液压的升高，从而阻碍了血液灌注和免疫细胞的浸润［60］。（2）VEGF 可抑制DCs 成熟，诱导T 细胞衰竭，促进Tregs 的增殖，并增加MDSCs 的比例［61-62］。（3）ANGPT2可促进巨噬细胞向M2型分化，并上调IL-10的表达［63］。因此，减少肿瘤部位VEGF 以及ANGPT2的分泌，抑制无功能血管的增生，可促进机体免疫功能。目前已有多个抗血管生成药物与ICIs 疗法联合抗肿瘤的报道，在多种肿瘤模型中均比单一的ICIs 抗体治疗显示出更为优越的抗肿瘤作用［64-65］。其中，抗血管生成药物阿西替尼和ICIs 抗体帕博利珠单抗的联用方案由于其显著的疗效，已被FDA 批准作为治疗晚期肾细胞癌一线治疗方案［66］。

3.5 ICIs与肿瘤疫苗联合

肿瘤疫苗是将肿瘤抗原或编码抗原的核酸物质递送至肿瘤部位，从而激发机体强大的免疫反应，达到高效杀伤肿瘤的目的。充足的免疫细胞浸润是ICIs 产生疗效的前提，然而许多肿瘤为“冷肿瘤”，缺乏足够的TILs，导致ICIs 治疗效果欠佳。肿瘤疫苗突出作用之一即为增加T 细胞的浸润和激活。因此，肿瘤疫苗与ICIs 治疗的联合，有利于充分激活免疫系统，增强对肿瘤的杀伤作用。T-VEV 是用于不可切除或复发性黑色素瘤的溶瘤病毒疫苗，在与伊匹木单抗联合治疗黑色素瘤的临床Ⅱ期研究中，联用组患者客观缓解率更佳，且联合治疗不仅减少用药部位的肿瘤，还可发挥全身作用，52%的患者内脏病变减小［67］。Sipuleucel-T是FDA 批准用于治疗肿瘤的第一款DCs 疫苗，是通过将患者自身的PBMCs 与前列腺酸性磷酸酶（PAP）和GM-CSF 融合蛋白（PAP-GM-CSF）共同孵育后产生的输注细胞产物。研究显示，接种该疫苗后，患者前列腺特异性T 细胞［68］和TILs 均有所增加［69］，但中位生存期与安慰剂组相比，并无显著性差异［70］。而将该疫苗与伊匹木单抗联用，Ⅰ期临床研究结果表明，部分患者生存期显著延长［71］。以上研究表明肿瘤疫苗与ICIs 疗法的联用是一种有潜力的抗肿瘤策略。

3.6 ICIs与细胞因子疗法联合

细胞因子通过与细胞表面受体结合，影响细胞转运、发育、增殖以及对靶细胞的反应，从而调节机体的体液免疫和细胞免疫。免疫相关细胞因子主要包括趋化因子、白介素、干扰素以及肿瘤坏死因子等。趋化因子是其中最大的亚家族，在引导免疫细胞运输和发育方面发挥着重要作用。如CXC 型细胞因子（包括CXCL9、CXCL10 和CXCL11），可诱导CD8+T、Th1 以及NK 细胞趋向肿瘤部位。与趋化因子调节免疫细胞运输的作用不同，白介素和干扰素主要起调节免疫细胞免疫反应的作用。促炎性白介素以及干扰素α（interferon-α，IFN-α）可在肿瘤免疫的多个步骤中发挥作用，并提高免疫细胞杀伤肿瘤的能力。如白介素2可以促进T 细胞和NK 细胞的扩增，促进其抗肿瘤免疫反应。因此，细胞因子与ICIs 联用，将更有利于充分发挥免疫细胞的作用。Knudson 等［72］使用白介素15 激动剂（N-803）与PD-L1 抗体联用治疗三阴性乳腺癌以及结肠癌，与单用组相比，联用组展现出更强的CD8+T 细胞毒性作用，显著减少肿瘤的转移，延长小鼠存活率，展现出优秀的抗肿瘤效果。

3.7 ICIs与过继细胞疗法联合

过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）使用自体或者异体免疫细胞，经体外处理后，回输至患者体内，发挥抗肿瘤免疫作用。ACT 疗法主要包括CAR-T 疗法、NK 细胞疗法、TILs 疗法等。然而，大部分自体或异体的免疫细胞体外激活回输至患者体内后，往往表达免疫抑制性受体（如PD-1），抑制免疫细胞激活，促进其耗竭。因此，ACT与ICIs 联用，将有利于充分发挥ACT 的优势，增强其杀伤性。在一项恶性胸膜疾病包括转移性肺癌、乳腺癌以及恶性胸膜间皮瘤治疗的临床Ⅰ期研究中，将间皮素靶向的CAR-T 与帕博利珠单抗联合使用，验证了联用的安全性、可行性以及合理性，为CAR-T 疗法与ICIs 疗法的联合提供了支持［73］。此外，Rafiq 等［74］还设计出一种可分泌PD-1单抗的CAR-T 细胞，进入体内后可通过自分泌和旁分泌途径产生PD-1 抗体，该种联合治疗方式避免了全身性的抗体给药，增加安全性的同时，增强CAR-T在实体瘤中的疗效。

3.8 两种免疫检查点抑制剂联用

将两种不同作用靶点的免疫检查点抗体联合使用，可最大程度遏制肿瘤细胞的免疫逃逸，从而更好地发挥抗肿瘤作用。PD-1 抗体（纳武利尤单抗）与CTLA-4 抗体（伊匹木单抗）联用治疗转移性黑色素瘤，是FDA 最早批准的抗体联用方案［75-76］。其中联用组患者的5年总生存率可达到52%，而纳武利尤单抗单用组为44%，伊匹木单抗单用组仅为26%，联用显著提高了ICIs疗法的疗效［77］。

除了已上市抗体的联用，新型抗体的联用也显示出优越的抗肿瘤作用。在BMS 公司的LAG-3单抗瑞拉利单抗以及纳武利尤单抗联用治疗晚期黑色素瘤的临床试验中，联用组平均中位无进展生存期可达10.1 个月，而纳武利尤单抗单用组则为4.6 个月，联用组一年无进展生存期为47.7%，纳武利尤单抗单用组仅为36.0%，LAG-3单抗与纳武利尤单抗联用展示显出良好的治疗作用［78］，目前该治疗方案已被FDA 批准用于转移性黑色素瘤的治疗。

4 总结与展望

ICIs 疗法已被证实在肿瘤治疗领域拥有巨大的应用前景，然而单一的ICIs 治疗存在疗效有限、易耐药等问题。临床现有的治疗方式，如化疗、放射治疗、热治疗、肿瘤疫苗、细胞疗法等，可通过多种通路激活免疫系统，显著削弱ICIs 治疗抵抗，联合可更充分发挥抗肿瘤效应。然而，尽管以上联合策略在临床前研究中获得了突出的抗肿瘤作用，对临床患者的治疗效果却仍有待进一步提高。因此，如何选择和建立更适宜的模型，使其更能模拟肿瘤真实病理情况，是临床前研究的要点。其次，肿瘤免疫逃逸机制复杂，且不同患者病理特点差异极大，如何依据患者具体的病理情况，选择适宜的联合治疗策略，制定个性化治疗方案，提高治疗药效，也值得研究者们进一步深入研究。此外，在关注联合用药策略有效性的同时，也要关注不良反应发生的风险，建立安全、有效的联用方案是联合治疗的根本。