秦曼教授治疗小儿过敏性紫癜用药规律的数据挖掘研究

孙嘉祥, 杜松毫, 秦曼

过敏性紫癜(anaphylactoid purpura),又称IgA血管炎(IgA vasculitis)或亨-舒综合征(Henoch-Schönlein purpura,HSP),是一种由IgA介导的系统性小血管炎,好发于皮肤、肾脏、胃肠道和关节[1]。每年每10万名儿童中10～20名患儿发病[1-2],其中秋冬季发病率高于春夏,以2～10岁儿童多见,临床表现为血小板不减少性紫癜并伴有大关节肿痛、腹痛、便血、血尿以及蛋白尿等[2-3]。预后方面本病急性期症状具有自限性,少部分可引发肾小球肾炎,治疗不及时可导致部分患儿的终末期肾脏疾病[2]。在中医学中HSP归属于“紫癜”“血证”“肌衄”“葡萄疫”“紫癜风”的范畴。发病多因内有伏热兼感时邪。邪热入血、迫血妄行、血不循经、热盛伤络为其主要病机[4]。秦曼教授是黑龙江省重点专科儿科学术带头人,黑龙江省名中医,从事临床一线教学、科研30余年,擅长运用中医药治疗小儿肾系疾病及过敏性疾病。数据挖掘方法在探索名家用药经验技术成熟,数据化展示清晰,有助于继承和梳理中医药大家临床用药经验[5]。笔者有幸跟师学习,收集整理秦曼教授治疗HSP的相关处方,采用关联规则、复杂网络分析、聚类分析等数据挖掘方法,分析处方中药物使用频次、药对组合、处方规律,探讨秦曼教授治疗HSP的临床用药经验。

1 资料及方法

1.1 处方来源 2020年6月至2021年10月在黑龙江省中医药科学院儿科门诊经秦曼教授治疗HSP的门诊处方。

1.2 诊断标准 符合《过敏性紫癜中医诊疗指南》[6]对于HSP的诊断标准:(1)发病前有上呼吸道感染或服用食物药物。(2)发病较急,紫癜多见于下肢远端及臀部,对称分布,高出皮面,压之不褪色。可伴有荨麻疹、血管神经性水肿、游走性大关节肿痛、腹痛、便血及血尿、蛋白尿等症状。(3)血小板计数多数正常或升高,出血、凝血时间、血块收缩时间均正常。

1.3 纳入标准 (1)符合HSP的诊断标准;(2)就诊信息完整;(3)中医病历包括详细的临床表现、中医四诊、用药处方;(4)初诊病历。

1.4 排除标准 (1)病历资料不完整;(2)合并其他出血性疾病;(3)紫癜性肾炎;(4)血小板减少性紫癜。

1.5 中药药物名称规范 参照《中华人民共和国药典·一部》[7]和《中药学》[8]对药物名称进行规范。规范详情见表1。

表1 处方药物名称规范

1.6 数据处理 采用Excel软件对用药频次进行描述性统计。采用SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25.0软件,对秦曼教授治疗HSP处方进行挖掘并对高频药物进行关联规则分析和系统聚类,生成关联关系网络图、聚类关系谱系图,提取核心药物组合;通过系统聚类分析与复杂网络分析探究用药规律。

2 结果

共筛选出有效病例82例,获得处方82首,涉及中药101味。

2.1 单味中药使用频次 对101味中药使用频次进行统计,并按照使用频次由高到低进行排序。使用频次前十味比分别为金银花、甘草、黄芩、白术、茯苓、蝉蜕、白鲜皮、水牛角、陈皮、小蓟。见表2。

表2 使用频次≥40次的药物

2.2 药物性味归经 处方中药物药性主要为寒、平、温,药味主要为甘、苦、辛、归经以肝经、肺经、脾经、胃经、肾经为主。见表3、4。

表3 处方中101味药物药性和药味分布

表4 处方中101味药物归经分布

2.3 关联规则分析与复杂网络分析 采用SPSS Modeler 18.0对82首方剂中的高频药物进行关联规则分析,得到高频药物关联网络图,见图1。设置支持度≥70%(表示82首方剂中药物同时出现的频率),置信度≥80%,得出频次>58次的药对共37对(见表5),关联规则所得药对规律见表6。由此得出药物配伍多具有清热、凉血、解毒、健脾、燥湿的功效。

图1 处方中药物网络图

表5 处方中药物组合频次>58次的药对

表6 处方中药物组合的关联规则

2.4 药物聚类分析 通过SPSS Statistics 25软件对出现频次>40次的药物进行聚类分析,聚类方法为组间连接,度量标准为Pearson相关性,得到聚类分析谱系图。分析结果显示:当截距为20时,可将药物分为2组,第一组包含苦参、紫草、焦栀子、荆芥、防风、白鲜皮、水牛角、蝉蜕、陈皮、清半夏、白术、茯苓,第二组包含金银花、黄芩、小蓟、白茅根、仙鹤草,见图2。

图2 处方高频次药物聚类分析(频次≥40)

3 讨论

本病中医学上归属于“紫癜”“血证”“肌衄”“葡萄疫”“紫癜风”的范畴。《证治汇补》云:“热则伤血,血热不散,里实表虚,出于皮肤而为瘀[9]。”提示本病病机概括为“热”“瘀”“虚”。“脏腑薄,藩篱疏,易于传变;肌肤嫩,神气怯,易于感触[4]。”小儿为稚阴稚阳之体,气血未充,卫外不固,易受六淫之邪侵袭,六气皆易从火化,蕴郁皮毛肌肉腠理之间;或冒触异气,引动伏热;或饮食失节而内生湿热。风热、湿热、异气与气血相搏,热伤血络,迫血妄行,血溢脉外,散于皮下腠理之间,发为紫癜。同时,热盛伤津,津血同源,津能生血,津伤则血无以生,致使血行涩滞久而成瘀,因此治当清热凉血,活血散瘀,正如清代叶桂《临证指南医案》:“入血就恐耗血动血、直须凉血散血[10]。”《素问·玉机真脏论篇》云“脾为孤脏,中央土以灌四旁”[11],又如《格致余论·臌胀论》谓“是脾具坤静之德,而有乾健之运,故能使心肺之阳降,肝肾之阴升,而成天地之交泰,是为无病之人[12]。”脾为气血生化之源,为后天之本,主统血。《血证论·脏腑病机论》云:“脾统血,血之运行上下,全赖于脾。脾阳虚,则不能统血[13-14]。”脾主统血主要是气的固摄作用的体现,脾气健运,气生有源,气足而血得以摄,血液循脉运行。脾失健运,气虚而无力摄血,血失统摄则溢出脉外而为出血。清代唐容川《阴阳水火气血论》:“血生于心火,而下藏于肝,气生于肾水,而上主于肺,其间运上下者,脾也,水火二藏……全赖于脾,食气入胃,脾经化汁,上奉心火,心火得之,变化而赤,是之谓血,故治血者,必治脾为主……[15]。”内热日久而灼伤阴液,致使阴虚无以制阳,虚火内灼,扰动血络,血溢脉外导致紫癜反复出现。综上所述在HSP的治疗上,以清热凉血消斑为主要治法,根据辨证以犀角地黄汤、银翘散等为主要方剂[16-18]。

本研究分析结果显示:秦曼教授治疗HSP用药药性多寒、平、温,可凉血清热,平调寒热,少佐温药可避免过寒伤正,药味主要以苦、甘、辛,可清热燥湿,理气健脾,主归肝经、肺经、脾经、胃经,其中肝藏血,肺主气朝百脉,脾统血,脾胃又为气机升降之枢纽,结合处方药物性味,可凉血消斑、清热燥湿,补气摄血,使血行脉内。

通过对处方中高频药物进行聚类分析,共得出两组药物组合:第一组包含苦参、紫草、焦栀子、荆芥、防风、白鲜皮、水牛角、蝉蜕、陈皮、清半夏、白术、茯苓,第二组包含金银花、黄芩、小蓟、白茅根、仙鹤草。第一组主以凉血消斑、清热燥湿为主要功效,运用水牛角、紫草、蝉蜕等凉血消斑常用药,结合苦参、白鲜皮、焦栀子、清半夏等清热燥湿,此外还运用了荆芥-防风这一抗过敏常用药对,可快速控制紫癜生成。第二组,主以凉血止血,为紫癜汤加减,小蓟、白茅根、仙鹤草同用,凉血止血力强,减少离经之血渗出,配以金银花、黄芩,可有效阻止紫癜进展。

秦曼教授认为小儿HSP发病外因责之于外邪异气侵袭,内因责之小儿脏腑娇嫩,形气未充,脾常不足。加之后天不合理的喂养方式伤及脾气,致使脾气虚损,运化无权,湿热内生,入营入血,郁热为毒,灼伤血络,正如《湿热条辨》云“湿热证,上下失血或汗血,毒邪深入血分,走窜欲泄[19]。”因此在治疗中针对外邪异气善用荆芥-防风、蝉蜕-桔梗等药对祛邪抗敏,处方主用水牛角、紫草、牡丹皮等寒性药物凉血消斑,结合脾喜润恶燥的特点,配以白鲜皮、苦参、焦栀子、半夏、黄芩等苦寒之品清热燥湿;又因患儿多后天喂养不当,而致脾气不足,正气乏源,机体免疫功能低下而易受外邪六淫和异气而发病,秦教授在方药中加入茯苓、白术、太子参、陈皮等健脾益气,使后天得充,促进患儿免疫功能恢复,达到治病求于本的目的。

4 病案举隅

患儿5岁5个月,2021年8月9日初诊,主诉:双下肢反复出现紫斑半月余。患儿家属诉患儿有牛奶、鸡蛋过敏史,2021年7月20日双下肢无明显诱因出现紫斑,伴双膝关节疼痛,无腹痛,无黑便,于外院住院治疗10 d,期间静脉滴注氢化可的松,紫斑消退后出院,出院期间口服醋酸泼尼松7.5 mg/d,8月3日患儿停用激素,8月6日患儿双下肢再次出现紫斑。现患儿双下肢紫斑,无腹痛,无关节痛,纳可,寐可,便可。查体:面色如常,咽部充血,关节无肿大,腹软,无压痛,无反跳痛,舌质红,苔少,脉数。血常规示:血小板206×109/L;凝血:纤维蛋白原2.21 g/L;总IgE测定:86 IU/mL;尿常规示:尿蛋白(-),尿隐血(-);尿标志蛋白未见异常。中医诊断:小儿紫癜,辨证证属血热妄行证;西医诊断:HSP。治法:清热凉血。方用自拟清热凉血方,药物组成:水牛角、白鲜皮、荆芥、防风、焦栀子、紫草、蝉蜕、茯苓、麸炒白术、陈皮、白茅根、小蓟、金银花、重楼各8 g,苦参、清半夏、黄芩、生甘草各6 g。7剂,水煎服,日一剂,早晚分服。

2021年8月17日二诊。患儿双下肢紫斑变浅,无新出,无腹痛,无关节痛,咽部略充血,纳可,寐可,便可。舌红少苔,脉数。查尿常规:尿蛋白(-),隐血(-)。治疗:前方续服7剂,水煎服,日一剂,早晚分服。

2021年8月24日三诊。患儿双下肢无紫斑,无腹痛,无关节痛,因近日天气变化稍有鼻塞,咽部略充血,纳可,寐可,大便稍干,舌红少苔,脉细数。血常规:血小板268×109/L,总IgE测定:60.70 IU/mL,尿常规:尿蛋白(-),隐血(-)。治疗:前方加生地、知母各8 g。7剂,水煎服,日一剂,早晚分服。

2021年8月29日四诊。患儿病情好转,双下肢无紫斑,无腹痛,关节痛,无鼻塞,咽部无充血,大便正常,舌淡红少苔,脉细数。医嘱停药观察。后回访,患儿双下肢紫斑未再复发。

按语:患儿初诊时,双下肢紫斑,既往伴双关节疼痛,有食物过敏史、总IgE测定:86 IU/mL,查血常规示血小板正常,凝血功能未见异常,排除血小板减少性紫癜,又查尿常规、尿标志蛋白,未见异常,排除紫癜性肾炎可能,符合HSP诊断标准。病程半月余,因先前于外院采用激素治疗,紫斑暂时消退,停药后复发,此乃内热未清,迫血妄行。患儿素体热盛,又因采用激素治疗,加剧内热,因此治疗首以凉血消斑为大法。用以水牛角、牡丹皮、紫草、白茅根、小蓟、仙鹤草等药清热凉血消斑,以荆芥、防风、蝉蜕、桔梗固表抗敏,配以白鲜皮、苦参、清半夏、黄芩等清热燥湿助清内热,辅以茯苓、麸炒白术、陈皮健脾益气助统摄之功,再加金银花、重楼等药助清热凉血之功又兼利咽之效。三诊时,患儿病情显著好转,但因病程后期,日久而伤阴出现大便略干,脉细数的症状,方加生地、知母,清热兼滋阴,防止虚火扰动而病情复发。

综上所述,中医药在治疗HSP上已有较成熟的理论基础,秦曼教授认为本病多本虚标实,治疗应辨病与辨证相结合,在清热凉血消斑的基础上,根据辨证辅以清热燥湿、益气健脾等方法,结合小儿生理病理特点以及喂养特点,祛邪同时调护患儿正气,促进患儿免疫功能恢复至平稳状态,并在临床治疗上取得良好效果,为后续HSP的中医药治疗提供了思路。