针刺治疗帕金森病胃肠功能障碍的研究进展

郭艺璇 张海燕 张玉姣 陈少宗 王艺霏 （.山东中医药大学针灸推拿学院 济南 5004；.山东中医药大学针灸研究院 济南 5004）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是第二大常见的神经退行性疾病［1］。据统计，60 岁以上人群患病率为1%，而80 岁及以上人群的患病率上升至 3%~5%［2］。PD 的病理机制涉及多个脑区内神经元的损伤，目前比较公认的病理变化是黑质多巴胺能神经元的大量坏死，基底神经核团出现异常的神经活动［3］，导致病人出现肌肉僵直﹑静止性震颤﹑步态失调等运动症状和焦虑﹑抑郁﹑胃肠功能障碍等非运动症状［4］。与正常人群相比，便秘患者黑质多巴胺神经元密度明显下降［5］，排便次数较少的患者患有PD 风险更高［6］。近期研究发现，PD 早期阶段会出现肠道菌群失调，胃肠道出现错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）和路易小体沉积，该病理改变早于中枢神经系统病变［7］。通过对PD 胃肠功能障碍的研究，人们提出了“PD可能始于肠道”的假说，但产生PD 的根本原因尚不清楚，目前也无有效的治愈方法。西医主要通过药物和手术缓解运动症状，但对胃肠功能障碍﹑抑郁等非运动症状效果不佳。

中医药治疗PD 具有独特优势，尤其在疾病早期及改善PD 的非运动症状［8］。根据PD 临床症状，中医学将其归为“颤证”范畴。其病位在脑，与肝脾肾密切相关。病机为脾胃功能失调，气血生化无源，四肢失养，脑髓失充［9］。针刺疗法作为治疗胃肠功能障碍的优势治疗方案之一，具有良好的调节胃肠道效应。针刺疗法在改善PD 胃肠道症状后，通过脑肠轴上行改善脑功能，达到“脑肠共调”的效果，取得了显著的临床疗效。本文将从分子机制﹑神经通路﹑肠道菌群等方面综述针刺治疗PD 胃肠功能障碍的机制。

1 减少肠道α-syn 异常聚集

黑质致密部多巴胺神经元的减少是PD 的典型病理特征，造成这种病理损伤的源头之一是α-syn异常沉积。研究发现，PD 大鼠的肠神经系统异常表达［10］。近年来，研究发现通过追踪PD 大鼠注射在肠壁中的外源α-syn，证实了α-syn 从肠神经系统（ENS）经迷走神经上传至中脑的结论［11］。殷颖等［12］认为胃窦的壁间副交感神经节变性及α-syn 蛋白的沉积是造成胃肠功能障碍的主要因素。马雪等［13］用电针干预早期PD 小鼠，运用“从肠治脑”原则，使α-syn 在结肠及中脑中的表达显著下降。韦波［14］证明“调神畅情”针法可以减少α-syn 在胃肠道和脑中的异常聚集，提示α-syn参与了电针改善PD 的胃肠障碍。

2 降低胃肠组织中NO 含量

NO 作为一种自由基和胃肠激素在PD 进展过程中起到重要作用。以往的研究对PD 大鼠的黑质及胃肠组织的一氧化氮合酶（nNOS）等含量进行检测，发现NO 增多是造成PD 早期ENS 功能障碍的一个重要原因［15］。PD 患者ENS 中NO 的增多抑制ENS 肌间神经丛运动神经元及其支配的平滑肌细胞，黑质中NO 的积累启动氧化应激进一步减少黑质致密部的多巴胺神经元，加重PD 症状。盖聪等［16］发现电针可能通过提高nNOS 含量增加脑中血氧供应，为多巴胺神经元修复创造更好的微环境。黑龙江中医药大学团队也验证“调神畅情”针法能够显著降低 PD 胃肠组织细胞内NO 含量，并且效果优于普通针刺［17］。以上结果提示针刺可以通过减少ENS 中NO 含量以及调节nNOS 有效缓解PD 胃肠症状。

3 调节脑肠轴

脑肠轴是双向调节中枢神经功能和胃肠功能的神经-内分泌网络。它将中枢神经系统与胃肠系统联系起来［18］。PD 的产生可能与脑肠轴的神经环路异常有关［19］。而针刺可能通过抗氧化应激﹑抗炎和抗凋亡通路以及调节基底神经节回路中的神经递质平衡来保护多巴胺能神经元免受损伤［20］。针刺也可以通过足三里﹑天枢等脾胃经的穴位的治疗恢复胃肠功能，进而通过脑肠轴上行通路调治脑功能［21］。针刺通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及环磷酸腺苷通路（cAMP -PKA -CREB）恢复正常脑功能后，通过脑肠轴下行通路完成对胃肠功能的调节［22］。

迷走神经是传入信息的上行通路，是构成脑肠轴的重要结构，而且是脑直接支配胃平滑肌重要途径［23］。在针刺足三里观测迷走神经复合体中P 物质的含量和观测c-fos 在迷走神经背核中的表达以及电针对迷走神经背核中NMDAR 影响的实验中，可以得知电针可以影响迷走中枢核团，增强大鼠胃肌电活动［24］。一系列实验证明针刺脾胃经的穴位改善外周迷走神经活性，从而改善胃肠动力，减少PD 发展过程中便秘等症状的发生［25］。

在胃肠激素方面，脑-肠肽概念的诞生将胃肠与中枢神经系统联系起来，为PD 从肠治脑的治疗提供可行的通路。研究表明，PD 疾病进展过程中CCK﹑Nasfatin-1 的含量先上升后下降，SP 的含量随多巴胺神经元的减少而下降，许多脑肠肽的失调可以加快PD 胃肠症状的形成［26］。电针显著改善了PD 模型动物脑黑质和血清中的CCK 水平，显著逆转了PD 大鼠黑质和血清中6-OHDA 诱导的SST水平下降，大鼠血清中的GAS 或PYY 水平分别通过电针刺激显著改善或降低［27］。电针治疗通过调节大鼠的脑肠肽维持食欲，抑制胃酸分泌，刺激胃肠蠕动和胃排空以改善胃肠功能障碍的症状［28］。

4 调节肠道菌群

从2010 年至今，肠道菌群对帕金森胃肠功能的影响逐渐为生物学界所重视。许多针对肠道菌群的研究证明，肠道菌群及其代谢产物可能从调节神经递质的释放，激活促炎因子的表达以及提高免疫应答等方面通过“脑-肠-菌”轴，双向调节脑部与胃肠部的疾病［29］。许多团队都提出假设：微生物群的失调是造成PD 小鼠模型中标志性运动和胃肠道功能障碍的必要条件［30-31］。肠源性高水平表达的微生物其代谢产物是导致神经元损伤的重要原因［32］。针刺可以双向调节PD 大鼠的肠道菌群和抑制中脑黑质促炎因子的释放［33］，还可以使肠道菌群多样性恢复正常［34］，减少菌群生成毒性神经炎性物质上传中枢以及恢复菌群活性［33］。肠道菌群的调节不仅可以通过对肠黏膜屏障的治疗来缓解PD 的行为缺陷［34］，还可以减少α-syn﹑促炎因子等物质在脑肠轴中聚集来减缓黑质中多巴胺神经元的损伤，从而达到间接地调节脑肠轴下行通路，缓解PD 胃肠症状。

5 调节氧化应激

氧化应激也是帕金森发病的重要病因［35］。许多研究表明，PD 患者脑内出现异常的氧化应激，具体表现为黑质中谷胱甘肽和铁蛋白的减少，过氧化氢的增多，甚至出现线粒体呼吸链复合物I 活性降低以及小胶质细胞的激活［36］。针刺足三里﹑阳陵泉等穴以肠治脑也被证明可以降低PD 大鼠的SOD﹑GSH-Px﹑MDA 的含量［37］，调节铁蛋白相关氧化应激［38］。针刺还能够减少脑中NO﹑MAC-1﹑iNOS﹑COX-2 达到抑制PD 大鼠小胶质细胞的激活和炎性反应［39］。氧化应激改善PD 患者胃肠症状的主要机制是通过抗氧化和抗细胞凋亡保护黑质纹状体系统［40］，保持脑肠轴的正常功能，从而达到间接调控肠神经系统的目的。目前有关针刺通过改善氧化应激直接影响胃肠功能的实验较少，其机制还有待研究。

6 讨论

目前关于PD 的大部分研究都着眼于PD 的运动症状，而对于非运动症状关注较少。PD 胃肠功能障碍的发作机制以及治疗手段在世界范围内仍是一个难题，脑肠轴理论为此提供了广阔的思路。多项数据显示胃肠功能障碍与PD 的发病息息相关，脑肠轴上行和下行通路的异常以及中枢神经系统的损伤都可能造成PD 的进一步发展。胃肠症状先于PD 运动症状出现［41］，有数据显示便秘的PD患者更容易产生焦虑﹑抑郁等情绪［42］，说明脑肠轴在沟通中枢与外周﹑调节脑肠功能等方面具有不可替代的作用。

针灸治疗PD 和消化系统疾病已有大量的临床数据验证。针刺可以通过多种机制减轻PD 患者的胃肠症状，如调节患者肠道菌群，减少α-syn 的异常积聚，抑制黑质中的氧化应激，保护神经环路，调节免疫异常等。针刺可能是治疗PD 胃肠症状的一种新颖而高效的疗法，尤其是在PD 早期便秘﹑流涎等非运动症状刚刚出现时。有关针灸起效的机制仍需基础和临床研究进一步验证，随着神经生理学和分子生物学的不断发展，随着中医理论研究的不断深入，人们将会加深对脑肠轴的了解，针灸治疗PD 胃肠症状的机制也将被逐步揭示。