熊果酸药理作用的研究进展

刘 宏

(南京中医药大学，江苏 南京 210023)

熊果酸(Ursolic acid，UA)是一种五环三萜类化合物，存在于多种植物的叶子、花和果实中，是一种具有广泛药用特性和治疗作用的中草药[1]。它能介导许多信号通路的改变，进而阻止慢性疾病的进展，表现出抗炎，抗氧化，抗癌，抗糖尿病，神经保护的作用[2]。UA可有效治疗多种炎症性疾病，包括帕金森病和糖尿病[3-4]。此外，UA还与神经退行性疾病和精神疾病有关[5]。作为一种口服抗炎和神经修复药物，它具有相当大的潜力，由于其抗氧化和抗炎特性，可以减轻动物模型的神经病理性疼痛[6]。UA发挥这些有益结果的机制可能涉及调节骨骼肌的代谢和萎缩途径、脂肪组织的胰岛素途径、肿瘤细胞的凋亡和NF-κB途径。本文介绍了熊果酸的生化特性，并详细概述了其药理作用，为进一步推动该药物的探究与开发提供基础。

1 熊果酸的结构和生物化学特性

熊果酸是一种五环三萜类，分子量为456.71 g/mol，化学式为C30H48O3。三萜类化合物为次生代谢物，已报道的化合物超过20 000种，与许多生物机制活性相关[1]。UA最早记录于1920年，可溶于热冰醋酸和酒精氢氧化钠。UA是由达玛烯基阳离子通过角鲨烯折叠和环化合成，通过环加成形成UA的第五环，在过渡金属原子中有三个氧原子，植物中的UA生物合成来源于循环(3S)-氧化角鲨烯循环。

UA的生物利用度和溶解度不高，并且代谢快速，为了提高UA的疗效、治疗潜力和溶解度，有研究尝试合成化学仿制UA[5]，口服给药后，在小鼠血清中检测UA，其在胃肠道中也被很好的吸收，然而，给药1 h后，在大鼠大脑中检测到了UA，这表明UA具有穿越血脑屏障的能力。因此，一些临床前试验表明，UA对神经退行性疾病和精神疾病有很好的疗效。

2 熊果酸的药理作用

2.1 抗糖尿病作用

糖尿病是一种慢性疾病，由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗所引起，目前有研究表明[7]，UA能降低蛋白酪氨酸磷酸酶1B，促进诱导葡萄糖吸收的胰岛素受体磷酸化，对降低血糖浓度和治疗糖尿病相关并发症有帮助作用。

肥胖和糖尿病的治疗是通过抑制胰腺α-淀粉酶，来降低体外和体内的血糖水平。目前一项研究中，患者早餐前摄入150 mg熊果酸持续12～20周，在患者样本中检测到血糖水平、体质指数和体重的下降，表明熊果酸能增强胰岛素敏感性[8]。Chu等[9]采用高脂饮食造出肥胖大鼠模型，再给予0.5%熊果酸饮食治疗6周后，小鼠体重和游离脂肪酸减少[10]。因此，UA能降低肥胖小鼠胰岛素抵抗和体重增加，可能是通过上调PPAR-α表达，从而减少脂肪酸合成和增强肝细胞中脂肪酸氧化来降低胆固醇和甘油三酯水平。

UA能提高高脂饮食诱导的肥胖大鼠的高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素敏感性、棕色脂肪组织和β-氧化，从而改善能量消耗[11]。研究表明，UA通过保护糖尿病小鼠的胰腺β细胞来阻断胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良[12]。因此，UA是糖尿病血糖水平的主要控制因素，通过阻断肝酶B1调节AMPK水平对糖尿病和肥胖症的治疗至关重要。

2.2 神经保护作用

神经系统疾病包括焦虑、卒中、抑郁、帕金森病和阿尔茨海默病等[13]。治疗蛛网膜下腔出血可以减少脑血管痉挛的发生，但可能不会产生长期的神经学效应。早期脑损伤被认为是蛛网膜下腔出血患者不良反应的主要原因。

UA是一种重要的抗氧化试剂，它对缺血性卒中具有防御作用。据报道，氧化应激是蛛网膜下腔出血后神经元死亡的复杂原因之一[14]，氧化还原敏感的Nrf2激活在获得更好的内源性保护过程中具有中心地位，通过该过程，大脑可以保护自己免受缺血性损伤，UA降低大鼠早期脑损伤的效果可能是通过抑制氧化应激实现神经保护的作用。因此，UA可能是神经系统疾病的潜在治疗药物。

帕金森是一种以运动和非运动症状为特征的慢性进行性神经退行性疾病。运动能力日益加重的退行性改变对照顾者、家庭和患者都有重要的临床影响[15-16]。与年龄相关的神经退行性疾病中，它是仅次于阿尔茨海默病的以多巴胺能神经元减少和神经炎症为主要特征的第二常见疾病。UA对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森小鼠模型有神经保护作用，研究证明[17]，熊果酸能增强认知缺陷，修复改变的多巴胺水平，并保护MPTP中毒小鼠的多巴胺能神经元。

氧化应激和兴奋性毒性是两种被不断证明与广泛的脑和神经系统疾病有关的机制，可导致脑损伤和认知功能下降。Shih等[18]首次对UA对神经元的保护作用进行了研究，研究显示UA能显著降低和抑制自由基的产生，对半乳糖介导的小鼠脑损伤具有保护作用。Wang等[19]研究发现，通过UA抑制NF-κB可减轻认知缺陷和避免脑损伤。这些脂多糖损伤小鼠大脑造成的脑缺血模型，说明了参与UA神经保护活性的细胞内通路。在软骨藻酸介导的小鼠中，UA可能触发PI3K/Akt通路并抑制fox01活性，在兴奋性毒性模型中，PI3K/Akt活化似乎激发了UA的效果[20]。UA能够通过激活海马中p70 S6激酶α和S6核糖体蛋白诱导的mTOR通路，恢复知识和记忆相关蛋白的水平[21]，这些结果会诱导PI3K和mTOR通路的激活。因此，UA对MPTP诱导的帕金森模型，神经化学和行为改变具有保护作用。

氧化应激和兴奋性毒性通常导致轻度至重度神经系统缺陷[22]。细胞内稳态的不平衡可能会永久降低认知功能，造成脑损伤，导致多种脑部疾病[23]。UA能通过阻断氧化应激和兴奋性毒性对脑部疾病中发挥保护作用[18]。Wang等[24]证实了在脑缺血再灌注损伤大鼠模型中，熊果酸能抑制MMP-2和MMP-9的活性，从而对大脑的几种炎症具有防御作用。在脑缺血再灌注损伤中，TLRs通过诱导ILs和TNF-α等炎症介质的产生发挥关键作用[25]。UA调控TLR通路，具有突出的抗炎功能[26]。UA可能通过HMGB1/TLR4/NF-κB通路减少炎症细胞因子的生成，保护脑免受脑缺血再灌注损伤。因此，UA可能是缺血性脑损伤再灌注前治疗的有效辅助手段。

2.3 抗炎作用

炎症在多种疾病的发生和发展中起着至关重要的作用，包括神经病变、胰岛素抵抗和糖尿病、癌症等。在损伤和微生物攻击后，炎症反应会被调动起来，恢复组织成分和生理作用之间的稳态平衡，但持续的炎症会对组织造成伤害，导致组织/器官无功能[27-28]。炎症是一种与各种疾病进展相关的因素，为研究UA的抗炎活性，据报道，UA能够减少结核分枝杆菌感染的A549和RAW 267.4细胞和Con-A刺激小鼠的脾细胞中TNF-α的产生，降低激活细胞中发现的COX-2和NO合成酶水平[29]。因此，熊果酸对细胞因子水平、免疫调节介质和一氧化氮释放具有相当大的抑制作用。由于熊果酸在细胞中的抗炎作用，该化合物可用于结核病治疗和抗生素疗法。

有研究表明，UA和蔓越莓提取物对COX-2有体外抑制作用，表明其具有潜在的抗炎和抗氧化活性，可能通过抑制COX-2发挥抗炎作用[30]。因此，UA衍生物显示出抗炎活性，抑制主要炎症细胞因子、iNOS和COX的表达，抗氧化机制如Nrf2信号的激活，可能导致潜在的新型和安全的COX-2抑制剂的开发和改进。

萜类化合物可通过介导抗氧化防御在体内发挥抗氧化作用，一系列试验显示其在阿尔茨海默病中具有治疗作用[31]。这些化合物通过一种药物→多靶点→一种/多种疾病的治疗理论来治疗复杂的疾病。从这个角度来看，基于抗炎和抗氧化的作用机制，UA在几种中枢神经系统疾病中表现出鲜明的治疗前景。

2.4 抗癌作用

癌症是一种复杂的疾病，由于肿瘤的异质性，化学预防癌症存在很大的挑战。在几种肿瘤细胞A-549，THP-1，HCT-116，MCF-7和普通成人上皮细胞(FR-2)中分析了熊果酸的抗癌效力，检测了熊果酸及其衍生物对这些细胞的抗癌作用，结果显示，UA能引起Bcl-2下调和Bax上调，并将cyt-c从线粒体释放到细胞质中[32-33]。因此，UA可能作为一种有前景的化合物用于癌症的预防和治疗，改变其代谢以抑制转移和血管生成。

另外，UA能促进乳腺癌细胞的死亡和自噬，通过刺激Akt活化，增强氧化系统，降低乳腺癌细胞中的ATP水平、乳酸和糖酵解酶，从而激活AMPK，抑制癌细胞的增殖[34]。因此，UA可能是AMPK的潜在控制者，其在体内阻断糖酵解和癌症存活，抑制肿瘤细胞的增殖。Yan等[35]发现熊果酸通过提高肿瘤细胞中caspase-3、caspase-8水平和DNA片段化，显著改善促凋亡结果。因此，UA对细胞代谢、抗肿瘤进展的作用机制，可能是通过抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞死亡、抑制细胞周期实现的。

3 结 语

UA在细胞和动物模型中均显示出抗癌、抗糖尿病、神经保护和抗炎的药理作用，基于UA的药理功能，其可能是治疗癌症、糖尿病性神经病变和炎症性疾病等的潜在药物。UA的抗癌和神经保护作用可能与其在体内、外刺激神经退行性变性和缺血性脑改变的抗氧化防御系统和下调促炎信号通路的能力有关。所有这些试验研究，已经证明了UA对癌症和糖尿病性神经病变疾病的预防和治疗有希望且有积极的效果。因此，UA是一种潜在的治疗策略，值得更深入研究，进一步推动其在医药邻域的开发。