帕罗西汀联合rTMS 治疗广泛性焦虑障碍的研究

胡颖萃 赵晓琳 张豪 李益民

（江苏省苏州市吴江区精神康复医院精神科 苏州 215299）

广泛性焦虑障碍（GAD）是以持续、明显紧张不安，伴自主神经功能兴奋及过分警觉的一种慢性焦虑障碍，属于临床最常见的一种焦虑障碍类型，患者通常无法静坐且感吸气困难，严重影响日常生活及工作[1]。帕罗西汀是目前临床治疗GAD 的常用药，虽可在一定程度上改善患者症状，但长期疗效不尽理想，患者认知功能恢复不佳，无法达到预期效果[2～3]。因此，积极寻找有效措施进一步提升GAD 患者的临床疗效具有重要意义。重复经颅磁刺激（rTMS）有操作便捷、无创及安全性高等多种优点，近年来被广泛应用于癫痫、抑郁症以及帕金森病等神经性疾病治疗中，取得了一定成效[4～6]。临床相关研究表明，GAD与抑郁症在神经生化方面存在一定的同源性，采用抑郁症的一些治疗措施治疗GAD 也同样有效[7]。鉴于此，本研究回顾性分析了60 例GAD 患者的临床资料，研究帕罗西汀联合rTMS 治疗GAD 的效果，旨在为GAD 的临床治疗提供一定参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年1 月至2022年6 月苏州市吴江区精神康复医院收治的60 例GAD 患者临床资料，按治疗方法不同分为对照组与联合组。对照组 28 例，男 6 例，女 22 例；年龄 24～57岁，平均（43.29±10.15）岁；病程 8 个月至 13 年，平均（3.74±1.50）年；受教育年限 2～16 年，平均（7.73±3.10）年；有家族史者7 例，发病前存在诱因者 6 例。联合组 32 例，男 7 例，女 25 例；年龄 23～59岁，平均（43.36±9.20）岁；病程 6 个月至 12 年，平均（3.77±1.33）年；受教育年限 2～15 年，平均（7.69±2.57）年；有家族史者9 例，发病前存在诱因者7 例。两组基线资料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：满足GAD 诊断标准[8]；年龄18～60 岁；汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14 分。（2）排除标准：有肝肾功能障碍者；血尿常规检查结果、甲状腺功能或颅脑CT、心电图结果异常者；近2 周内接受过抗精神病类药物治疗者；治疗依从性不佳者；有药物及酒精依赖者。

1.3 治疗方法 对照组于每日早餐后顿服盐酸帕罗西汀片（国药准字H10950043），初始剂量为10 mg，之后酌情增加用药剂量；对于伴睡眠障碍者给予每日睡前顿服酒石酸唑吡坦片（国药准字H20020065），药物具体用量视患者病情而定。联合组在对照组基础上增加rTMS 治疗：在药物治疗第2、3 周期间（周末除外）每日进行 rTMS 治疗，共治疗10 次。嘱咐患者治疗前取下身上一切金属物品，包括手机、眼镜、银行卡、钥匙扣等，治疗期间指导患者坐于带有双侧扶手的躺椅上，深呼吸以保持全身放松状态，同时将治疗室温度、湿度分别调至20℃～25℃、45°～75°，且室内灯光调至偏暗状态，借助经颅磁刺激器和“8”字形刺激线圈进行治疗，让线圈与患者头部保持相切状态，且线圈轴需朝向患者鼻梁部位。通过刺激患者的特定头皮位置促使右侧第一骨间外侧肌运动，从而判断运动阈值（MT），一般情况下选取左侧背外侧前额叶（DLPFC）作为刺激点，侧面与患者头顶相距6 cm 左右，MT 强度根据最低刺激强度而定，具体磁刺激强度由最大输出量的25%逐渐提高，单次提高1%，在10 次磁刺激中最少5 次促使右侧第一骨间外侧肌运动，将此输出强度作为MT 值。治疗期间，患者和医师均需严格佩戴耳塞，磁刺激位点参照国际10～20 极点分布系统进行选择，最终选择左侧颞顶叶部位（左颞点与左顶点连线中点），磁刺激强度固定在80%MT，频率介于10～15 Hz，单日刺激10 个序列，单序列连续刺激时间为90 s，在1 个序列结束后需间歇30 s 再进行下一个序列，单次治疗时间为30 min 左右。两组患者均接受连续4 周的治疗后进行疗效评价。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：根据HAMA 评分及减分率进行疗效评价，治疗后HAMA 评分≤7 分为显效；治疗后HAMA 评分减分率≥50%为有效；治疗后HAMA 评分减分率＜50%为无效。以显效率、有效率之和为总有效率。（2）焦虑情绪：治疗前及治疗 1、2、4 周后，采用 HAMA 量表进行评定，总分≥29 分、≥21 分、≥14 分、≥7 分、＜7 分分别代表存在严重焦虑、有明显焦虑、肯定有焦虑、可能有焦虑、无焦虑。（3）认知功能：治疗前后通过事件相关电位（P300）与眼动测试进行评定，眼动测试包括15 s 凝视点数（NEF）、反应性探索（RSS）评分，凝视点具体是指患者眼球对于某点（活动范围＜2°）注视时间＞200 ms；RSS 评分具体是指将 S2 或 S3 分为 7个区域，通过仪器测试患者眼光注视区域数量（5 s），患者眼光注视过某区域，评1 分（不考虑注视次数）。（4）药物用量：入选时及治疗 1、2、4 周后，记录两组帕罗西汀片、唑吡坦片用量。（5）不良反应：记录两组出现头晕、头痛、血压上升等不良反应情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS23.0 软件分析处理数据。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组治疗总有效率（87.50%）较对照组（64.29%）更高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组认知功能比较 治疗后，两组电位P300潜伏期均短于治疗前，且联合组更短，电位P300 波幅、眼动测试结果（NEF、RSS）均高于治疗前，且联合组更高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组认知功能比较（）

表2 两组认知功能比较（）

注：和本组治疗前比，*P＜0.05。

眼动测试NEF RSS（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组联合组组别 n电位P300潜伏期（ms） 波幅（μv）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后28 32 t P 347.29±31.20 349.75±25.77 0.334 0.739 325.62±24.80*302.45±21.77*3.854 0.000 1.92±0.75 1.87±0.66 0.275 0.785 2.73±0.82*4.12±1.42*4.555 0.000 22.72±5.30 22.17±4.37 0.441 0.661 25.73±4.33*27.96±3.10*2.314 0.024 4.16±1.33 4.02±1.20 0.429 0.670 5.32±1.65*6.38±1.87*2.313 0.024

2.3 两组药物用量比较 两组入选时、治疗1 周、2 周时帕罗西汀片用量相当（P＞0.05），联合组治疗4周时帕罗西汀片用量较对照组更低（P＜0.05）；两组入选时唑吡坦片用量相当（P＞0.05），联合组治疗1周、2 周及 4 周时唑吡坦片较对照组低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组药物用量比较（mg，）

表3 两组药物用量比较（mg，）

注：和本组治疗前比，*P＜0.05。

唑吡坦片入选时 治疗1 周 治疗2 周 治疗4 周对照组联合组组别 n 帕罗西汀片入选时 治疗1 周 治疗2 周 治疗4 周28 32 t P 10.63±3.12 10.77±2.50 0.193 0.848 20.12±2.89 20.03±2.55 0.128 0.899 30.45±3.17 30.20±2.77 0.196 0.846 33.25±4.12 30.17±3.55 3.111 0.003 9.43±2.10 9.06±2.55 0.608 0.546 9.68±1.95 8.02±1.56 3.661 0.001 8.70±1.68 5.32±1.44 8.393 0.000 5.63±2.20 4.26±1.63 2.762 0.008

2.4 两组焦虑情绪比较 治疗1 周、2 周、4 周时两组HAMA 评分均低于治疗前，且联合组更低（P＜0.05）。见表 4。

表4 两组HAMA 评分比较（分，）

表4 两组HAMA 评分比较（分，）

注：和本组治疗前比，*P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗2 周 治疗4 周对照组联合组28 32 t P 22.30±4.50 22.56±3.78 0.243 0.809 19.70±3.12*18.25±2.17*2.111 0.039 15.70±3.55*12.74±2.80*3.607 0.001 11.53±3.10*8.57±2.65*3.988 0.000

2.5 两组不良反应比较 两组头晕、头痛、血压上升等不良反应发生率相当（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

GAD 是精神心理科常见病，多发于女性群体，其发生与遗传、心理等因素有关，患者常伴焦虑、烦恼、运动性不安及相关躯体表现等，严重降低其生活质量[9]。选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂、苯二氮卓类（BZ）药物是近年来临床治疗GAD 的常用药，均有一定治疗效果，可见GAD 的发生与5-HT受体、BZ 受体有一定关系[10]。帕罗西汀属于临床上应用率较高的一种5-HT 再摄取抑制类（SSRI）抗抑郁药，同时也经美国食品药品监督管理局（FDA）批准可应用于GAD 的临床治疗，可通过促使突触间隙中5-HT 水平提升，改善中枢5-HT 神经功能，进而促进患者症状缓解，但近年来临床诸多研究指出，单用帕罗西汀治疗GAD 的临床疗效存在很大提升空间[11～12]。因此，寻找有效疗法提升GAD 患者的临床疗效具有重要意义。

TMS 属于一种无电极颅脑刺激技术，而rTMS是由TMS 发展而来，可将磁刺激能量向患者脑组织中进行反复性传递，从而产生电场，待诱发生物电流高于神经细胞兴奋性阈值后可促使细胞膜发生去极化，同时有效激活神经细胞，诱发多种生理、生化反应，发挥治疗作用[13～14]。本研究结果显示，联合组治疗总有效率（87.50%）较对照组（64.29%）更高；联合组治疗1 周、2 周及4 周时HAMA 评分较对照组更低；联合组治疗后电位P300 潜伏期较对照组更短，而电位 P300 波幅、眼动测试结果（NEF、RSS）较对照组更高。与伍光辉等[15]研究结果有一定相似之处。提示在帕罗西汀基础上增加rTMS 治疗GAD 可进一步提升临床疗效，减轻焦虑症状，促进患者认知功能恢复。究其原因在于：（1）对患者左侧前额叶皮质部位实施rTMS 治疗，可有效提高其神经元代谢水平，进而对相应脑区功能发挥激活作用；（2）rTMS可有效诱导刺激部位的深度区域发生改变，有效促进关于积极信息的重获取，促进患者认知功能恢复；（3）rTMS 可对GAD 相应神经环路的皮质下结构（包括丘脑、海马及扣带回前部等）产生间接性影响，从而有效提高相应神经环路对于患者情绪调节的稳定性；（4）rTMS 可提高纹状体和边缘系统中多巴胺的释放量，促进血清脑源性神经生长因子的表达，从而有效激活下丘脑突出后膜部位5-HT1A 受体，降低海马β1、β2 肾上腺素受体水平；（5）将帕罗西汀与rTMS 联用治疗GAD 可通过不同机制产生协同增效的作用，对临床疗效提升、焦虑情绪缓解及认知功能恢复发挥促进性作用。同时，本研究还对两组相关药物用量、不良反应展开了对比分析，结果显示，联合组治疗4 周时帕罗西汀片用量较对照组更低，治疗1 周、2 周及4 周时唑吡坦片较对照组更低；两组各类不良反应发生率相当。提示在帕罗西汀基础上增加rTMS 治疗GAD 可明显减少相关药物用量，且不增加不良反应的发生，同时也有效反映了该联合疗法对患者睡眠质量提升有积极作用。综上所述，对GAD 患者采用帕罗西汀联合rTMS 治疗可缓解其焦虑情绪，改善认知功能，减少相关药物用量，疗效确切且不会明显影响临床安全性。