托伐普坦联合腹水超滤浓缩回输术治疗肝硬化并发顽固性腹水患者疗效初步研究*

刘 坤,徐 菁,马竹芳

腹水是终末期肝硬化患者常见的并发症之一。据报道,肝硬化并发腹水患者1 a病死率约为15%,5 a病死率可达44%。因此,防治腹水一直是临床研究的热点问题[1,2]。随着肝硬化病程的延长,约有11.4%患者可发展为顽固性腹水(refractory ascites,RA),易引起低钠血症、腹腔感染甚至脓毒症等多种并发症,严重威胁患者的生命健康[3]。目前,临床常采用腹水浓缩回输术缓解肝硬化并发RA患者的临床症状,辅以限制钠盐摄入、应用利尿药物、补充白蛋白和护肝等措施[4]。利尿治疗可能导致或加重肝硬化腹水患者低钠血症的发生,不利于改善预后[5]。托伐普坦属于选择性血管加压素Ⅱ型受体拮抗剂,能够抑制环磷酸腺苷形成和聚集,提高血浆钠离子浓度,是治疗低钠血症的常用药物[6]。为提高临床疗效、改善患者预后,本研究应用托伐普坦联合腹水超滤浓缩回输术治疗肝硬化并发RA患者,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年9月～2022年9月我院收治的肝硬化并发RA患者93例,男性56例,女性37例;年龄为38～65岁,平均年龄为(50.42±7.63)岁。符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[7]的诊断标准,其中乙型肝炎肝硬化69例,丙型肝炎肝硬化8例,酒精性肝硬化16例;均为Child-Pugh C级。纳入患者经常规治疗2周后腹水无治疗应答反应(4 d内体质量平均下降<0.8 kg/d,尿钠排泄少于50 mEq/d或已控制的腹水4周内复发)。排除标准:(1)因恶性肿瘤、结核性腹膜炎、心力衰竭、肾病综合征等引起的腹水;(2)伴有消化道出血、肝性脑病;(3)布加综合征;(4)对研究药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为观察组47例和对照组46例,两组性别、年龄、病因和病情等比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》及其附录准则中规定的伦理学要求,患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有患者常规低盐、高蛋白饮食,给予利尿、抗感染、护肝、补充血浆或白蛋白等支持治疗。给予对照组腹水超滤浓缩回输术治疗:使用北京伟力WLFHY-500型腹水超滤浓缩机,嘱患者取仰卧位,排空膀胱,在超声定位后取左下腹腹水最深处为输出穿刺点,取右侧锁骨中线与右侧腹中线连线交界处为回输穿刺点,常规消毒后局部麻醉、穿刺、置管,于左下腹引入正压泵导管,将其速度控制在50～150 ml/min,于右中腹引入负压泵导管,将其速度控制在正压的2/3,通过过滤器时在负压泵作用下产生超滤,滤出水和中小分子,产生的浓缩腹腔积液经正压导管回输至腹腔内,每次治疗时间为2～3 h;观察组在对照组治疗的基础上,接受托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司,国药准字H20110115)15 mg口服,1次/d。两组均连续治疗7 d。

1.3 检测与检查 常规使用全自动生化分析仪检测血生化指标(南京贝登医疗股份有限公司);使用德国西门子公司生产的Acuson S2000超声诊断仪测定门静脉内径(diameter of main portal vein,DPV)、脾静脉内径(diameter of main splenic vein,DSV)、门静脉血流量(portal venous flow,PVF)、脾静脉血流量(splenic venous flow,SVF)和腹水暗区深度。

2 结果

2.1 两组体质量、24 h尿量和腹水指标比较 在治疗7 d末,观察组24 h尿量显著多于对照组,而体质量、腹围和腹水深度均显著低于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组体质量、24 h尿量及腹水指标比较

2.2 两组肝肾功能指标比较 在治疗7 d末,观察组血清肾功能指标均显著低于对照组(P<0.05),而两组肝功能指标差异无统计学意义(P>0.05,表2)。

表2 两组肝肾功能指标比较

2.3 两组血清电解质指标比较 在治疗7 d末,观察组血钠显著高于对照组(P<0.05),而两组血氯和血钾水平比较差异无统计学意义(P>0.05,表3)。

表3 两组血清电解质指标比较

2.4 两组门静脉血流动力学指标比较 在治疗7 d末,观察组PVF显著低于对照组(P<0.05),而两组DPV、DSV和SVF比较差异无统计学意义(P>0.05,表4)。

表4 两组门静脉血流动力学指标比较

2.5 两组不良反应比较 在治疗过程中,观察组出现口干2例、尿频1例、便秘1例、腹腔感染1例,不良反应发生率为10.6%(5/47);对照组出现尿频1例、腹腔感染2例,不良反应发生率为6.5%(3/46,P>0.05)。

3 讨论

RA形成机制较为复杂。一般认为肝硬化引起患者门静脉高压、低蛋白血症、淋巴回流受阻,造成腹腔内脏血管床静水压增高、血浆胶体渗透压降低、肝淋巴液生成增多,导致组织液、毛细血管内液体、淋巴液等漏入腹腔形成腹腔积液。腹腔积液无法进入血液循环,患者有效循环血容量不足,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,降低肾小球滤过率,且患者肝功能减退,对醛固酮和抗利尿激素灭活作用减弱,导致水钠潴留,形成腹水[8-10]。顽固性腹水形成的条件是肝功能失代偿达到严重的阶段。肝硬化并发RA患者易出现不同程度的继发性感染,引起其他系统严重并发症,进一步加重肝硬化的病情[11]。因此,及时有效治疗腹水对改善肝硬化患者预后至关重要。

常规肝硬化腹水治疗方案包括限钠饮食、利尿、补充白蛋白等,但RA经常规治疗后效果并不显著[12]。腹水超滤浓缩回输术能快速解除腹腔积液对脏器的压迫,清除腹水内分子毒素,并将浓缩白蛋白、促肝细胞生长因子等活性物质回输人体,既可提高血浆白蛋白水平,也能够抑制肾血管调节因子活性,实现改善肝肾功能的目的[13]。但有研究显示,该手术属于有创治疗手段,可能增加腹腔感染的风险,且反复放腹水会进一步加重肝硬化患者低钠血症发生风险,不利于患者预后,因此需要辅助用药[14]。托伐普坦的作用是促进游离水的排出,而不伴有电解质丧失,故托伐普坦是治疗低钠血症及腹水的有效药物,可减轻利尿剂及反复放腹水导致的电解质紊乱[15]。本研究结果显示,经7 d治疗,观察组24 h尿量显著多于对照组,体质量、腹围、腹水深度均显著低于对照组,说明托伐普坦片联合腹水超滤浓缩回输术能够有效增加患者尿量,减轻腹水症状,可能与托伐普坦通过抑制肾脏集合管对水的重吸收从而发挥良好的利尿作用有关。血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素,其中位于肾集合管上的血管加压素Ⅱ型受体是介导肾脏对水重吸收的关键物质。托伐普坦能与该受体结合并阻断其活性,使水通道蛋白2表达下降并从内膜上脱落,从而有效抑制肾脏重吸收水分,促进自由水排出,减少水潴留[16]。本研究还显示,治疗后,观察组BUN和sCr显著低于对照组,提示托伐普坦片联合腹水超滤浓缩回输术治疗还可改善肝硬化并发RA患者肾脏功能,原因可能在于托伐普坦促进了肾脏水分排泄,减轻了腹水压迫对肾脏的影响,有利于肾小球功能的恢复,肾功能得到改善[17]。

RA患者血钠水平严重下降是肝硬化预后不良的指标。血钠下降可降低利尿剂作用,使腹水消退效果减慢,甚至可能加重肝肾综合征甚至诱发肝性脑病[18]。相关研究显示,托伐普坦治疗肝硬化腹水有显著的效果,且托伐普坦治疗1个月后血钠水平升高可能对降低低钠血症肝硬化患者的死亡风险有积极的影响[19]。国外研究表明,托伐普坦的给药不仅降低肝硬化腹水患者腹围,增加其24小时累积尿量,还显著改善了其中低钠血症患者的血清钠水平,经托伐普坦治疗后有63.8%患者血清钠水平恢复正常[20]。本研究结果与之类似,治疗7 d后观察组患者血钠显著高于对照组,与托伐普坦只促进肾脏自由水排出,而不诱发尿钠排泄、不影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化有关。托伐普坦能够改善肝硬化腹水患者肾脏功能,促进肾血液灌注恢复,降低门静脉压和肾动脉阻力,改善内脏微循环[21-23]。