AI辅助药物创新，浪潮正涌

知平

1950年，人工智能之父，英国计算机科学家阿兰·图灵，发表了一篇里程碑式的论文《机器能思考吗》，为人类带来了一个新学科：人工智能（AI）；1956年，“人工智能”首次在达特茅斯会议中被提出，紧接着人工智能开始酝酿其第一次浪潮，人工智能实验室在全球各地扎根。

到了上世纪90年代后期，由于计算机计算能力的不断提高，人工智能再次成为热潮。以数据挖掘和商业诊断为主要代表的应用非常成功，使人工智能重回人们的视野。随后，人们意识到，限制人工智能发展的不仅仅是硬件问题，而是软件以及算法层面的挑战没有形成突破。

于是，2006年，以杰佛瑞·辛顿为代表的研究人员发现了训练高层神经网络的有效算法。互联网的兴起，为计算机训练提供了更多的场景和海量的数据，从而让计算机视觉训练更加全面，准确率也更高。

人工智能与药物研发，至此也有了新的故事可讲。

早在上世纪60至70年代，国外AI在医药领域的应用研究就开始了：1968年，美国斯坦福大学计算机科学家爱德华·费根鲍姆研制了世界上第一个用于推断化学分子结构的AI系统DENDRAL；20世纪70年代，斯坦福大学的爱德华·索尔特夫等人开发了第一个用于血液感染病的诊断、治疗和咨询服务的AI医疗系统MYCIN。

一款药物从研发到批准生产，并投入临床使用，一般要花费10年或者更长的时间，研发金额也高达十亿美元及其以上。但投入时间、精力、资本，未必就一定能走向成功。新药研发失败率很高，美国密歇根大学一位学者曾指出，90%的研制药物都在临床试验阶段遭遇失败。

这些因素致使一些正版药物在专利期售出“天价”，加之一部分药物尚未被纳入医保范畴，很多患者会面临“救命药吃不起”的窘境。因此，新药研发亟须一场变革。

2007年6月12日，一个名叫Adam的机器人，发现了一种酵母基因的功能。通过搜索公共数据库，Adam提出了一个假设，认为存在某些基因编码的酿酒酵母反应催化酶。在实验室中，这个假设得到了机械技术的验证—英国亚伯大学和剑桥大学的研究人员各自检验了Adam关于19种基因有何功能的假设，其中9个假设是新的和正确的，只有1个假设是错误的。

这是AI干涉人类科学发现的历史性一步，更让人们意识到，AI在药物研发领域的优势。AI制药技术不是替代传统药物研发，是把人类的生产力从传统的、低效的工作中解脱出来，让人类去做需要更多智慧和创造力的事情，为人类创造更多的、新的生命科学研究方法。

在药物研发路线设计速度方面，AI算法比化学家快10倍。

利用AI技术，人类可以快速、精确地锁定各方面条件理想的候选化合物，然后高效合成目标分子，提升整体的研发速度、降低药物研发成本。

根据设计药物研发合成路线的速度来评定结果数据，人类化学家平均所花时间为1.5小时左右；而AI计算平均时长为8.7分钟，找到第一条路所需的时间平均为2分钟。

AI还会给出多条路线，并能够按照合成路线难易和总步数排序。在药物研发路线设计速度方面，AI算法比化学家快10倍。

在进行化合物筛选时，AI也可以更快地发现新的分子化合物或者有潜力的新靶点，从而加快药物研发过程。它们还能更加准确地预测新药后续的实验结果，从而尽可能提高药物开发过程中，每个环节的成功率。

一般来说，制药分为3个阶段，第一阶段是“靶点发现”。因为人体实在是太复杂了，某一个疾病，可能是由一堆蛋白质的变化引起的。那么，选择具体的蛋白质作为靶点，就是一个非常重要的问题—而大部分AI制药公司都不会投入过多：原因比较简单，因为这个领域研究周期特别长（十年甚至更长），而且很难受到有效的商业化保护。

第二个阶段是“药物发现”（Drug Discovery），大部分AI制药公司的重心集中在这里。在该阶段，核心有3步：找hit（苗头化合物）；优化hit从而找到lead（先导化合物）；继续优化，直到从lead优化到pcc（临床前候选化合物）。

这基本上就是一个“先生成，再筛选”的过程。简单而言，即为通过各种生成算法生成一些分子，然后通过各种筛选方式找到合适的。

第三个阶段是临床试验。当有了pcc之后，可以考虑放在市场上去卖，也可以考虑推动临床试验。这一阶段的工作就变成了招募患者、给药、收集数据等。目前基本上，AI制药也不会涉足这个阶段，主要是因为这个阶段太花钱，而且在实践中，尚未进展到这个阶段。

是故，关于AI在新药研发领域的主要应用，集中在靶点发现、化合物合成、化合物筛选、晶型预测、患者招募、优化临床试验设计和药物重定向等7大场景。

具体来看，AI可以帮助寻找、确定和制备药物靶点。对于大型企业的AI系统，完成新药候选的时间和资金成本，只需传统方法的四分之一。

同时，AI还可以利用大量的化合物和分子数据，来预测新药的疗效和副作用，帮助科学家快速发现新药，预测药物的副作用，进而在药物研发过程中提前识别和解决问题。

如英国公司Benevolent Bio，就利用技术平台JACS，从100个可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的潜在化合物中，筛选出5个化合物；再经过试验，证实4个化合物在治愈运动神经衰退方面确有疗效。

并且，AI可以帮助优化临床试验的设计，从而减少成本和时间。

从2020年至今，行业进入高速发展期，伴随着技术的不断成熟，AI新药企业与药企的合作频次、合作范围、合作深度不断拓宽拓深。另外，包括谷歌等在内的多家科技互联网巨头，亦相继进场AI制药：谷歌旗下Deepmind团队开发的两代AlphaFold算法，解决了生物学界长达50年的蛋白质空间结构预测难题—这在为AI新药领域吸引更多目光的同时，也为该领域带来更多资源和人才。

可以说，AI在辅助药物研发上，目前正推动着新一波创新潮的到来。但与此同时，AI制药现阶段在实际应用中还有不少阻碍。就AI医疗赛道而言，现在最大的瓶颈不完全在于算法和模型，而在于数据的积累及标注、对医疗场景的理解（医生或者生物医药出身）、大量的资金以及三類医疗器械审批证书。

换句话说，计算机模拟得再好，没有实验室数据支撑，相关机构也不会让其上临床。独立的AI制药公司可以帮助大药企做辅助设计，提高筛选效率，但是药企并不一定愿意把自家积累的核心数据交出来。

数据问题之外，老一代的合成生物学专家的接受度也是阻碍之一，要知道，他们很多时候是有一票否决权的。并且，医药行业的容错率比互联网行业低得多，对算法和数据的要求高好几个档次。所以，现在很多AI制药公司都开始自己建实验室，自己做药了。

所以，如果AI制药想要真正大规模发展开来，我们还是要等算法再成熟一点，数据积累得再多一点，医药圈的接受程度再高一点，监管再与时俱进点。新老交替快完成的时候，就是AI在药物研发中的腾飞之时。

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com