罗氟司特联合布地奈德治疗支气管哮喘急性加重期的效果

李碧兰

支气管哮喘(BA)患者在接触变应原、刺激物后可出现急性加重,且伴有呼气流量降低[1]。近年来,BA患病率在全球范围内呈逐年升高趋势,目前全球至少有3亿患病人数。据调查,我国接近有3 000万BA患者,现已成为全球仅次于癌症的第二大致死疾病[2-3]。针对BA患者临床多在吸氧等对症治疗基础上予以布地奈德混悬液吸入治疗,其可促进患者症状快速缓解。有研究表明,气道平滑肌细胞释放生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白促进气道重构也是BA急性发作期患者的病理特征之一[4],而常规药物针对上述病理过程无抑制作用,疗效并不理想。罗氟司特为磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂,其药理作用是抑制炎性递质释放、免疫细胞激活,该药已用于治疗中重度慢性阻塞性肺疾病患者[5]。将罗氟司特用于辅助治疗BA急性加重期患者或能提高疗效并减轻炎症。基于此,现观察罗氟司特联合布地奈德治疗BA急性加重期的效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—2021年10月莆田市第一医院医疗集团莆田市机关门诊部接受治疗的68例BA急性加重期患者作为研究对象,按便利抽样法分为A组和B组,各34例。A组中男19例,女15例;年龄22～47(30.87±3.40)岁;BA病程1～10(5.31±1.04)年;严重程度:中度20例,重度14例。B组中男16例,女18例;年龄22～52(31.90±3.51)岁;BA病程2～10(5.64±1.11)年;严重程度:中度18例,重度16例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[6]中的BA诊断标准;(2)急性加重期;(3)对本研究所用药物无过敏反应;(4)近2周内未应用激素类药物;(5)对本研究知情同意。排除标准:(1)合并内分泌系统疾病;(2)合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍;(3)合并免疫系统疾病;(4)因其他原因导致炎症。

1.3 治疗方法 患者均给予镇静、吸氧、吸痰、平喘、抗感染、纠正电解质及酸碱失衡等常规治疗,并给予营养支持。在此基础上,A组予以布地奈德混悬液(澳大利亚AstraZeneca生产)2 ml+0.9%氯化钠溶液10 ml进行超声雾化吸入,2次/d。B组在A组基础上予以罗氟司特片(奈科明制药有限公司生产)500 μg/次,口服,1次/d。2组均治疗7 d。

1.4 观察指标与方法 (1)症状体征缓解时间:记录2组患者咳嗽、呼吸困难、肺部哮鸣音缓解时间。(2)炎症评估指标:于治疗前、治疗7 d后采集患者的静脉血,离心后取血清样本。应用全自动免疫分析仪检测患者干扰素-γ(INF-γ)、白介素-17(IL-17)、白介素-35(IL-35)水平,试剂盒由中元汇吉生物科技公司提供。应用HM-96A型酶标分析仪采用酶联免疫吸附法检测高迁移率族蛋白1(HMGB1),试剂盒由上海酶联生物提供。(3)T淋巴细胞亚群:于治疗前、治疗7 d后采集患者的静脉血,采用全血样本进行检测,应用流式细胞仪测定CD4+、CD8+,计算CD4+/CD8+。(4)肺功能指标:于治疗前、治疗7 d后采用肺功能测定仪检测患者的呼气流量峰值(PEF)、第1秒用力呼气容积(FEV1)。(5)不良反应。

2 结 果

2.1 症状体征缓解时间比较 B组咳嗽、呼吸困难、肺部哮鸣音缓解时间短于A组(P<0.01),见表1。

表1 A组与B组症状体征缓解时间比较

2.2 炎症评估指标比较 治疗前,2组血清INF-γ、IL-17、IL-35、HMGB1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后,2组血清INF-γ、IL-35水平高于治疗前,血清IL-17、HMGB1水平低于治疗前,B组升高/降低幅度大于A组(P<0.01),见表2。

表2 A组与B组治疗前后炎症评估指标比较

2.3 T淋巴细胞亚群、肺功能指标比较 治疗前,2组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后,2组CD4+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1高于治疗前,CD8+低于治疗前,且B组升高/降低幅度大于A组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 A组与B组治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1比较

2.4 不良反应比较 A组治疗期间出现面色潮红、头晕、腹泻、食欲下降各1例,总发生率为11.76%(4/34);B组治疗期间出现面色潮红、食欲下降各2例,头晕、皮肤过敏各1例,总发生率为17.65%(6/34)。2组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.469,P=0.493)。

3 讨 论

BA是一种基因和环境因素相互作用导致的复杂疾病,急性加重期患者的症状较重,伴有呼吸困难症状,因此及时有效的救治十分关键。吸入型糖皮质激素类药物是临床治疗BA的常用药物,其可发挥抑制炎症和气道重构反应的作用,但有研究表明,单独应用布地奈德对缓解BA急性加重期患者症状的效果不佳,猜测可能是因为机体仍存在未控制的炎症影响了肺功能恢复和症状体征的缓解[7]。罗氟司特具有广泛的抗炎活性,已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效果[8],但对哮喘的治疗尚未达成共识。

IL-17是由Th17细胞产生的前炎性因子,具有聚集中性粒细胞、诱导白介素、前列腺素E2及细胞间黏附因子的作用,其水平升高可促进哮喘的发生与急性加重。IL-35是由Treg细胞分泌,具有较强的抑制炎症作用,可与IL-17共同调节Th17/Tre的分泌,维持免疫平衡[9]。气道上皮细胞不仅参与上皮物理屏障的形成,还通过分泌多种活性物质发挥免疫调节作用,当BA发病时,气道上皮及固有免疫细胞可释放HMGB1等损伤相关分子,从而启动气道固有免疫和获得性免疫,促进白介素-6、白介素-8等多种炎性因子释放,炎性递质相互作用于气道上皮,加重呼吸道局部炎症[10];HMGB1也可从激活的单核巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等免疫细胞中释放出来,与Toll样受体、晚期糖基化终产物受体等膜受体结合,诱导肿瘤坏死因子-α、白介素-1等释放,刺激机体固有免疫产生防御反应,并激活人内皮细胞,导致黏附因子表达上调,因此HMGB1又称促炎因子[11]。INF-γ可诱导和促进Th1细胞分化,具有免疫调节作用,能增加抗原提呈细胞表达MHC-Ⅱ类抗原,增强Tc细胞和自然杀伤细胞杀伤靶细胞的能力,从而抑制Th2细胞反应,介导细胞免疫,抑制气道炎性反应[12]。本研究结果显示:治疗7 d后,B组咳嗽、呼吸困难、肺部哮鸣音缓解时间短于A组,血清INF-γ、IL-35水平高于A组,血清IL-17、HMGB1水平低于A组,表明罗氟司特辅助治疗BA急性加重期有助于控制机体炎症,从而促进临床症状体征快速缓解。环磷酸腺苷(cAMP)是细胞内重要的第二信使,而磷酸二酯酶具有水解细胞cAMP的功能。罗氟司特可选择性抑制PDE-4,从而抑制cAMP分解,阻断炎症信号传递,减少IL-17等炎性递质的释放,继而减轻促炎因子引起的肺及呼吸道损伤。罗氟司特可抑制气道上皮嗜酸粒细胞和固有层中炎性细胞浸润,并抑制上皮下胶原化和上皮增生,将其与布地奈德联合,可共同发挥促进炎症消退,改善症状与体征的作用[13]。

PEF可反映呼吸肌力量和气道有无阻塞。本研究结果显示:治疗7 d后B组CD4+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1高于A组,CD8+低于A组,表明罗氟司特辅助布地奈德治疗有助于BA急性加重期患者机体免疫功能的调节,促进肺功能恢复,与雷建波等[14]、徐琳琳等[15]研究结果一致。经分析,罗氟司特的活性产物N-氧化物可抑制中性粒细胞、嗜酸粒细胞聚集,并减少单核细胞、巨噬细胞合成分泌TNF-α,进而减轻局部炎症,并促进CD4+T淋巴细胞的增殖与活化,可增强细胞免疫功能,促进病原体清除,并可抑制气道平滑肌细胞分泌表皮生长因子、转化生长因子-β,减少气道黏液分泌和抑制气道重构,并促进纤毛摆动,进而促进分泌物排出,改善肺功能。此外,2组不良反应总发生率比较无差异,可见增加罗氟司特辅助治疗并不会明显增加患者的不良反应,这一研究结果与雷建波等[14]研究结果相符,均证实了罗氟司特用药的安全性。

综上所述,在布地奈德基础上增加罗氟司特治疗BA急性加重期患者可快速缓解临床症状及体征,更有效地调节机体免疫功能,减轻炎性反应,改善肺功能,且不会增加药物不良反应。本研究也存在一定局限性,如纳入样本量较少,且未统计比较2组整体疗效,今后还需进行多中心、大样本量的研究进一步验证联合用药对疗效的影响。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。