依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型进展性缺血性卒中的临床疗效

刘沫,刘海涛,龚琦

近年来,缺血性卒中(IS)发病率较高,是导致我国成年人残疾及死亡的主要原因。进展性缺血性卒中(PIS)指患者病情呈阶梯型加重或者抬高式进展,常发生于IS发病后6 h～7 d内[1]。动脉粥样硬化为一种复杂的慢性病理生理学过程,主要表现为脂质代谢障碍、血管内皮细胞功能障碍、炎性细胞浸润,导致炎性反应,引起动脉粥样硬化斑块破裂、最终形成血栓[2]。大动脉粥样硬化型PIS在我国较常见,其24 h内神经功能进展情况与患者预后相关,因此,及时加强神经保护及再灌注为临床治疗此病的关键措施。替罗非班属于血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,可抑制血小板聚集形成血栓,但单纯应用此药治疗的效果不明显[3]。依达拉奉右莰醇为一种复方制剂,主要用于治疗缺血性脑血管病患者,不仅可清除多种自由基,减轻脑组织损伤,还可抑制炎性因子表达[4]。现观察依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS的临床疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年6月湖南省人民医院收治的大动脉粥样硬化型PIS患者80例,以抽签法分为对照组与观察组,每组40例。对照组:男22例,女18例;年龄50～78(64.00±5.45)岁;病程8 h～7 d,平均(3.55±1.02)d;梗死部位:基底核区20例,放射冠区11例,脑干8例,丘脑1例。观察组:男24例,女16例;年龄51～77(64.00±5.42)岁;病程7 h～7 d,平均(3.55±1.00)d;梗死部位:基底核区21例,放射冠区11例,脑干7例,丘脑1例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:参考《中国缺血性卒中亚型分型标准》[5]确诊为大动脉粥样硬化型PIS;病程6 h～7d;发病48 h内入院并接受治疗;患者及其家属对本研究知晓且签署协议书。排除标准:脑梗死、短暂性脑缺血发作、心源性卒中;合并血液系统、免疫系统疾病;近2周有急性感染性疾病;合并肝、肾功能障碍;合并恶性肿瘤;双侧颅内、外血管疾病导致的梗死;电解质紊乱;易过敏体质;临床资料不完整;治疗依从性较差。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均接受抗血小板聚集、降脂、稳定斑块、营养神经元等常规治疗。在此基础上,对照组予以盐酸替罗非班氯化钠注射液(武汉远大制药集团有限公司生产)静脉滴注,首次剂量0.4 μg-1·kg-1·min-1,持续30 min后,以0.1 μg-1·kg-1·min-1的滴注速度治疗72 h,持续治疗3 d。观察组在对照组基础上取依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(南京先声东元制药有限公司生产)15 ml加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注,2次/d,持续治疗2周。

1.4 观察指标与方法 (1)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分:NIHSS评分范围0～42分,评分与神经功能缺损程度呈正相关[6-7]。(2)简明精神状态检查量表(MMSE)评分:分值0～30分,<27分表明有认知功能障碍。(3)Barthel指数量表(BI)评分:包括穿衣、进食、转移、大小便等10项,分值0～100分,评分与日常生活能力呈正相关[8]。(4)脑损伤生化标志物:于治疗前后,抽取患者空腹静脉血3 ml,取血清,以酶联免疫吸附法(ELISA)检测中枢神经特异性蛋白β(S100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。(5)血清因子:抽取患者空腹静脉血3 ml,取血清,以ELISA检测白介素(IL)-17、IL-1β、超敏C反应蛋白(hs-CRP);应用全自动血细胞分析仪检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数,计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。(6)不良反应:治疗期间观察患者恶心、皮疹、头痛、眩晕发生情况。

1.5 临床疗效判定标准 治愈:治疗后患者NIHSS评分较治疗前降低90%以上;显效:治疗后患者NIHSS评分较治疗前降低46%～90%;有效:治疗后患者NIHSS评分较治疗前降低18%～45%;无效:患者NIHSS评分较治疗前降低18%以下[6]。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 对照组治愈8例(20.00%),显效13例(32.50%),有效10例(25.00%),无效9例(22.50%),总有效率为77.50%。观察组治愈13例(32.50%),显效17例(42.50%),有效9例(22.50%),无效1例(2.50%),总有效率为97.50%。观察组治疗总有效率高于对照组(χ2=7.314,P=0.007)。

2.2 NIHSS、MMSE、BI评分比较 治疗前,2组NIHSS、MMSE、BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组NIHSS评分降低,MMSE、BI评分升高,且观察组降低/升高幅度大于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后NIHSS、MMSE、BI评分比较分)

2.3 脑损伤生化标志物比较 治疗前,2组S100β、NSE、MMP-9、IGF-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组S100β、NSE、MMP-9水平降低,IGF-1水平升高,且观察组降低/升高幅度大于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后脑损伤生化标志物比较

2.4 血清因子水平比较 治疗前,2组IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR降低,且观察组降低幅度大于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后血清因子水平比较

2.5 不良反应发生率比较 观察组不良反应总发生率为15.00%,与对照组的12.50%比较,差异无统计学意义(χ2=0.105,P=0.745),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

PIS主要是急性IS发生后,其神经功能缺损症状呈持续性加重,可持续数天甚至数周,对患者预后造成不利的影响[9-10]。其中大动脉粥样硬化型PIS为IS常见类型之一,主要是多因素、多机制共同作用的结果,病理生理过程主要有能量耗竭、免疫系统激活炎性因子、自由基生成增多等,其不同的机制会在不同时间产生相互作用,从而形成恶性循环,导致病情呈进行性发展[11]。该病若未得到及时有效治疗,严重威胁患者的生命健康。

替罗非班主要被用于血管内治疗、卒中进展、血栓形成的预防等,可抑制血小板聚集,在一定程度上改善神经功能,降低患者致残率及病死率,但单纯应用此药治疗效果不明显,需进一步改善。马冬娇等[12]研究指出,依达拉奉右莰醇可通过多功能细胞保护途径,减轻缺血性脑损伤。本研究结果显示,与对照组比较,观察组治疗后治疗总有效率及MMSE、BI评分更高,NIHSS评分更低,主要是因为大动脉粥样硬化型PIS再灌注损伤加重的主要原因为过量氧自由基的生成,而依达拉奉右莰醇主要由依达拉奉、右莰醇两种活性成分组成,其中依达拉奉为抗氧化剂、自由基清除剂,可通过清除多种自由基而减轻脑水肿及脑组织损伤,右莰醇则可抑制脑缺血再灌注导致的炎性因子表达,从而减少细胞凋亡,改善神经功能[13-14]。

S100β、NSE、MMP-9、IGF-1为评估患者早期中枢神经系统损伤、血—脑脊液屏障损伤的有效标志物。本研究结果显示,与对照组比较,观察组治疗后S100β、NSE、MMP-9水平更低,IGF-1水平更高,主要是因为替罗非班联合依达拉奉右莰醇治疗大动脉粥样硬化型PIS可有效抑制血小板聚集,降低血管阻力,从而抑制动脉粥样硬化斑块形成,增加脑血流量,改善脑组织、细胞代谢。

炎症机制在大动脉粥样硬化型PIS的发生发展过程中作用重大,多种因素可通过激活脑内固有的免疫系统而释放大量的炎性因子,加重神经元凋亡与脑缺血损伤程度[14]。IL-17、IL-1β为IS发生后的炎性递质,再灌注损伤会导致机体内大量炎性递质呈高表达,hs-CRP可通过炎性反应加重血管通透性,进而加重动脉粥样硬化,促使病情进展[6]。NLR可全面反映机体炎症情况,评估疾病进展及预后。本研究结果显示,与对照组比较,观察组治疗后IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR更低,提示依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗可有效减轻机体炎性反应。分析原因为:依达拉奉主要通过抗氧化机制维持大脑内环境稳定,减轻脑组织炎性递质,右莰醇可对炎性递质介导的缺血后炎症级联反应进行阻断,还可降低脑血管的通透性,减轻脑缺血、再灌注损伤,从而降低机体内炎性递质水平。本研究结果显示,2组不良反应总发生率间无差异,提示替罗非班联合依达拉奉右莰醇并不会明显增加药物不良反应,安全性较高。

综上所述,依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS的疗效确切,有助于改善患者的神经功能与认知功能,提高日常生活能力,还可减轻脑损伤及机体炎性反应,且不会明显增加药物不良反应,临床应用价值较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。