冠状动脉功能学评估在经皮冠状动脉介入治疗术后的应用进展

吴迅 崔建国 金琴花

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是我国患者心原性猝死的主要原因。《〈中国心血管健康与疾病报告2021〉概要》［1］指出，我国现有冠心病患者1 139万例，且目前我国心血管疾病负担仍在持续增加。由于冠状动脉的迂曲多变性，冠状动脉解剖学上狭窄程度与相应心肌缺血的严重程度并不完全匹配，同样的狭窄程度由于血管支配的区域、大小、侧支循环的不同，造成心肌缺血的严重程度不尽相同。目前冠心病介入治疗已经从消除狭窄病变逐渐转变为改善心肌缺血。Pijls等［2］于20世纪90年代提出的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR），已经成为冠状动脉功能学检查的金标准，是指导经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）临床决策的基石。2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）慢性冠状动脉综合征指南［3］明确指出，对有症状和高风险临床特征的患者，推荐采用冠状动脉腔内影像辅以有创功能学检查FFR指导临床治疗（Ⅰa类推荐）。我国的专家共识也推荐对冠状动脉造影直径狭窄50%～90%的病变行FFR评估（Ⅰa类推荐）［4-5］。大量的研究证实，FFR指导的血运重建能够显著改善患者的预后［6-8］。然而目前大多数临床实践都集中在介入术前使用生理学评估来决定血运重建的必要性，而介入术后生理学评估研究较少。值得关注的是，即使在血管造影后成功行PCI，根据术前FFR指导的冠状动脉介入治疗不一定能够保证术后FFR发生显著改善。研究表明，相当一部分接受血运重建的患者PCI术后FFR值仍不理想，且与更差的临床预后相关［9-10］。PCI术后获得最佳功能学结果应被视为血运重建的基本目标，但临床上PCI术后功能学评估的必要性及获益尚无定论。本文拟对冠状动脉功能学评估在PCI术后的应用进展作一综述。

1 与临床预后相关的FFR 评估参数

1.1 术后FFR值

在临床实践中，对PCI术后FFR的测量相对较少，究其原因，主要是部分操作人员主观认为PCI术后结果改善不显著的概率相对较低，进一步干预改善FFR值能力有限。也有术者认为PCI术后FFR改善不显著主要与血管残余弥漫性病变相关。事实上，基于造影的PCI并不一定能实现功能学优化的血运重建，PCI术后，有部分患者的FFR值并不理想。研究证明，PCI术后FFR的测量对预测患者预后有明显意义［9，11-12］。

在裸金属支架（bare metal stent，BMS）时代，相关研究表明［13-14］，术后FFR≤0.95的患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）发生率显著高于术后FFR＞0.95的患者。来自法国的一项注册研究［15］发现，在手术期间逐步增加球囊充气压力，使得术后FFR≥0.95，在支架置入后血管造影示残余狭窄＜20%的患者中，48%的患者需要再次球囊扩张才能保证术后FFR≥0.95，表明PCI术后未达到理想FFR值的发生率并不低，且部分患者通过进一步处理可改善术后FFR。后续随访发现，术后FFR≥0.95的患者支架置入术后6个月发生心绞痛的比例更低，可见PCI术后功能学评估可优化患者的生活质量。

在药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）时代，也证实了PCI术后FFR值与MACE呈负相关。由于研究人群和试验设计的不同，尽管第一代DES时期预测MACE的术后FFR值各不相同，但主要波动在0.89～0.91［16-18］。Doh等［18］纳入血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）辅助下行DES置入并行术后FFR测量的患者共计115处病变，发现PCI术后IVUS示最小支架面积与支架置入术后FFR呈正相关（r=0.36，P＜0.01）。支架置入术后FFR≥0.89是1年无靶血管失败（target vessel failure，TVF）的生理学界值。判断支架置入术后FFR≥0.89最小支架面积的最佳临界值为＞5.4 mm²（敏感度63.2%，特异度90.0%）。Kasula等［19］发现急性冠状动脉综合征患者术后FFR≤0.91对MACE具有较好预测性（30%比19%，P=0.03）。

第二代DES预测TVF的术后FFR界值稍微低一些。Li等［11］开展的多中心研究发现DES置入术后FFR≤0.88与患者术后3年TVF相关。一项国际、多中心、前瞻性研究纳入835例第二代DES置入患者，发现预测术后2年TVF的FFR最佳临界值为0.84［20］。在这项研究中，左前降支（left anterior descending，LAD）和非LAD术后FFR预测TVF的界值分别是0.82和0.88。分析其原因，可能由于FFR测量需要在靶血管处于最大充血状态下，LAD供应左心室大部分血供，在发生同等程度血管狭窄基础上，LAD血管FFR值可能较非LAD血管低。说明不仅患者预后与PCI术后FFR相关，根据不同血管选择不同的术后FFR界值同样重要。

将术前FFR和术后FFR值相结合可以对PCI术后患者进行更好的危险分层。Zhang等［21］的研究纳入1 479例患者PCI术前、术后FFR的资料进行分析，按术前FFR中位数0.71和术后FFR中位数0.88进行分组，发现术前/术后低FFR组发生TVF风险最高（2年TVF累计发生率10.2%），根据术前FFR评估术后FFR的预后价值时，术前低FFR组随着术后FFR的增加，TVF的风险显著降低，术前高FFR组患者TVF的风险无明显变化。

1.2 PCI术后FFR获得

近年来出现了“FFR增益”的概念，即PCI术后FFR的改变程度，研究发现PCI术后FFR值以及PCI术后FFR的绝对或相对增益与患者心绞痛的严重程度、生活质量及远期预后相关［22-24］。PCI术后FFR绝对改善，即ΔFFR（术后FFR–术前FFR），取决于患者支架贴壁情况、是否存在弥漫性病变及微血管病变等。FFR的相对增加，即FFR增加百分比，由公式“（术后FFR–术前FFR）/术前FFR×100%”计算得出，其受患者血管病变程度、PCI的充分性及术后靶血管残余病变等多种因素影响。Fournier等［23］的研究纳入639例患者分析PCI术前、术后ΔFFR值，分为三个三分位数（ΔFFR≤0.18，0.19≤ΔFFR≤0.31，ΔFFR＞0.31），发现2年随访期间ΔFFR最低三分位数者TVF显著高于最高三分位数者（9.1%比4.7%，HR2.01，P=0.04），且ΔFFR较高者与患者临床症状的缓解相关。一项多中心、前瞻性研究［22］纳入621例使用第二代DES的患者，分析PCI术后FFR相对增加对患者预后的影响。经2年的随访发现术后FFR较低者较术后FFR值高者TVF率更高（9.1%比2.6%，HR3.367，P=0.006）。术后FFR增加百分比较低者（≤15%）2年TVF率也高于术后FFR增加百分比较高者（＞15%），差异有统计学意义（9.2%比3.0%，HR3.613，P=0.003）。

1.3 支架两端的FFR差值

除了PCI术后FFR测量外，进一步评估术后支架两端FFR差值，即跨支架的FFR梯度（ΔFFR支架）同样有临床意义。Ishii等［25］纳入33例经IVUS指导行西罗莫司洗脱支架置入术的患者，经8个月随访发现较低的术后FFR和较高的ΔFFR支架是支架内再狭窄形成的有效预测指标。Yang等［26］纳入135例经IVUS指导的PCI患者，发现ΔFFR支架和ΔFFR支架/长度（即ΔFFR支架/支架长度×10）与DES置入术后患者的长期预后相关，ΔFFR支架≥0.04较ΔFFR支架＜0.04无MACE生存率更低（69.6%比93.4%，P=0.031），ΔFFR支架/长度≥0.009较ΔFFR支架/长度＜0.009无MACE生存率更低（72.1%比97.7%，P=0.003），差异均有统计学意义。

1.4 D指数

术后FFR的改善程度与残余血管弥漫性病变相关。一项研究提出了“D指数”用来量化PCI术后残余血管弥漫性病变［27］。该指数定义为支架远端和远段血管之间的增量FFR除以距离。研究纳入201例经IVUS指导下行PCI术的患者，发现PCI术后血管远段FFR值和D指数显著降低，远段血管FFR和D指数对MACE的临界值分别是0.86和0.017。J e nse n等［28］评估支架边缘血管及远段血管的FFR升高对患者预后的影响，证实远段血管弥漫性病变与PCI术后残留异常的FFR值降低和未来较高的再狭窄风险相关。

2 应用术后FFR 指导优化PCI 效果

2.1 FFR评估最佳支架置入

尽管冠心病治疗器械的进步改善了冠心病患者的预后，但仍有相当部分患者再发临床心血管事件。FFR指导的PCI能优化患者支架置入效果并减少不必要的支架置入及改善远期预后。FAME研究［29］证实对于多支血管病变患者，虽然FFR指导组与造影指导组MACE发生率比较，差异无统计学意义，但FFR指导组可减少支架置入的数量，节约医疗费用。FAME2研究［30］发现对于稳定型心绞痛患者，FFR指导下的PCI联合药物治疗MACE发生率显著低于单纯药物治疗，差异有统计学意义。

2.2 术后FFR不理想的原因

支架术后FFR值不理想的原因，主要包括支架未充分覆盖病变、弥漫性病变、连续性/串联病变、次优支架置入（膨胀不全等）、冠状动脉痉挛、夹层、严重血管扭曲等。FFR-SEARCH是一项前瞻性、单中心注册研究［31］，对1 000例患者进行PCI术后FFR评估，用导丝在支架远端20 mm处测量FFR，并对100支术后FFR≤0.85的血管进行IVUS分析，提示支架膨胀不良占74%、支架近端/远端病变覆盖不全分别占29%和30%、支架贴壁不良占23%（其中87%同时合并有支架膨胀不良）、冠状动脉痉挛占9%、壁内血肿占3%、残余弥漫性动脉硬化占8%。Wolf rum等［32］报道了21例PCI术后FFR＜0.9的患者行光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）评估，发现支架膨胀不良的比例为46%，病变覆盖不全占39%，支架贴壁不良占54%［全部同时合并有支架膨胀不良和（或）病变覆盖不全］。一个队列研究对574例患者共664处病变进行分析，术前和术后分别行FFR评估，显示143处（21%）病变术后仍存在功能学缺血（FFR＜0.81），对这些病变血管继续进行干预，31～36个月随访后发现，干预后FFR＞0.86患者MACE发生率有所降低（17%比23%）［33］。一项前瞻性研究纳入35例患者行术后FFR测定［32］，发现功能学欠佳者21例（FFR＜0.9患者），对其进行OCT复查发现，13例（61.9%）支架膨胀不良，随后在OCT指导下进一步优化，FFR从（0.80±0.02）显著增加到（0.88±0.01，P=0.008），患者的预后得到较好改善。以上均说明术后FFR测量可以指导优化血运重建，改善支架释放效果从而改善患者预后。

2.3 术后FFR优化PCI效果的策略

TARGET-FFR研究［34］提出了生理学指导的增量优化策略（physiology-guided incremental optimization st r a teg y，PIOS）概念（图1）。（1）充血跨支架压力阶差≥0.05时用更大的球囊在18 atm（1 atm=101.325 kPa）下后扩张，重复回撤测量FFR；（2）非支架节段＜20 mm的局部FFR增加≥0.05时，置入另一枚支架，重复回撤测量FFR；（3）当FFR仍＜0.90，（1）和（2）的情况仍然存在，选择再次后扩张或再次置入支架，重复回撤测量FFR。该研究将260例患者按照1∶1随机分配至接受生理学指导的增量优化策略组（PIOS干预组）和PCI后盲法冠状动脉生理学测量组（对照组），发现PIOS组虽未达到最终更高比例的FFR≥0.9，但经过PIOS策略后，可显著减少FFR≤0.8的患者比例。

图1 生理学指导的增量优化策略Figure 1 Physiology-guided incremental optimization strategy

3 非充血性压力指数（non-hyperemic pressure ratio，NHPR）

尽管大量研究证实FFR指导血运重建获益，但FFR的临床使用率仍然较低。由于FFR测量需要在充血状态下，用于诱发充血的腺苷等药物在哮喘、传导阻滞等患者中使用受限。目前应用NHPR来模拟FFR，如瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）［35］、静息冠状动脉狭窄远端压力/主动脉压力（ratio of resting distal coronary pressure to aortic pressure，Pd/Pa）等，同样与预后相关。一项多中心研究评估PCI术后残余缺血的发生率（iFR＜0.9），发现24%患者术后存在残余缺血，术后平均iFR为（0.84±0.06）［36］。术后iFR受损的患者中81.6%存在血管造影不明显的局灶性狭窄，18.4%有弥漫性病变。在DEFINE PCI试验［37］中，发现术后iFR＜0.95患者心原性死亡或靶血管血运重建的发生率更高。Hakeem等［38］发现术后Pd/Pa≤0.96和FFR≤0.86与不良心血管事件相关，Pd/Pa值是MACE的独立预测因素。

4 基于影像学的FFR 衍生指标在PCI 术后中的应用

目前，研究报道的F F R 衍生指标主要有基于C T的C T-F F R［39］，基于冠状动脉造影的定量血流分数（quantitative f low ratio，QFR）和基于OCT的血流储备分数（optical coherence tomogra phy-derived f ractional f low reserve，OFR）。既往研究主要集中在CT-FFR用于慢性冠状动脉综合征患者术前检查评估有无进一步行冠状动脉造影的必要性［40-41］。Toba等［42］发现CT-FFR可用于支架置入术后患者功能学评估，也可用于PCI术后患者的随访，作为一项无创的检查，CT-FFR检查简单方便，门诊即可完成。QFR是对冠状动脉进行三维重建后，通过靶血管中对比剂充盈时间帧数计算对比剂流速，再根据血流动力学方程计算各段血管压力下降值。由于可以和造影同步进行，QFR计算时间仅在5 min以内［43］。一项国际多中心、前瞻性的HAWKEYE研究［44］纳入602例患者共751支病变血管，发现PCI术后较低的QFR可预测远期MACE的发生，受试者工作特征曲线分析确定术后QFR的最佳截断值为0.89（曲线下面积0.77，95%CI0.74～0.80，P＜0.001）。QFR还可用于ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial inf arction，STEMI）患者PCI术后的预后评估。一项研究对186例STEMI患者的415支血管（186支罪犯血管和219支非罪犯血管）进行分析，发现罪犯血管PCI术后QFR显著低于非罪犯病变［（0.92±0.10）比（0.95±0.08），P＜0.001］，且术后低QFR值是2年血管导向复合终点事件的独立预测因子（20.8%比5.7%，HR2.718，P=0.005）［45］。Kogame等［46］研究发现对于三支病变患者PCI术后QFR＜0.91的血管2年内发生靶血管不良事件的概率显著高于PCI术后QFR≥0.91的血管（12.0%比3.7%，HR3.37，P＜0.001）。OFR是FFR和OCT的融合，通过一次OCT导管回撤，实现冠状动脉内斑块形态学与功能学的全面评价［47］。Ding等［48］的研究发现PCI术后OFR与FFR显示出良好的相关性。Emori等［49］的研究也得出类似的结论。以FFR为参考标准，OFR预测术后FFR≤0.90的准确率为84%［48］，也可以用来反映患者预后。

5 小结与展望

冠状动脉功能学在指导血运重建决策中的作用已经被研究证实，FFR目前已成为术前评估冠状动脉功能学缺血的“金标准”，但功能学评价在PCI术后的规范应用尚缺少定论，不同的研究PCI术后界值也存在差异。使用术后FFR和NHPR的目的在于发现PCI术后功能学缺血的原因并进行干预，从而改善患者预后。期待未来有更多支持功能学评估在PCI术后应用的循证医学证据，使得影像学与功能学更合理地指导介入治疗，进而优化血运重建效果，改善冠心病患者的远期预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突