聚焦去肾交感神经术发展的关键——患者选择与精准消融

胡鑫渝 周浩 李丹 殷跃辉

自HTN-3研究［1］的阴性结果发表以来，一系列精心设计的高质量随机对照临床试验表明经导管去肾交感神经（renal denervation，RDN）能显著改善高血压患者的血压［2-5］。近期，随访长达3年的全球注册研究结果证实了RDN长期降压的有效性［6］。然而，一个不容忽视的挑战仍亟待解决——绝大多数RDN临床试验都有约30%患者术后无降压反应。实际上，这个现象涵盖了RDN进一步发展前必须要回答的两个核心问题：“RDN适合哪些高血压病患者？”和“如何有效完成RDN并准确判定消融终点？”。针对RDN在病例选择和消融精准度上存在的问题，现将有关研究进展综述如下，并结合本团队的研究经验提出RDN未来可能的发展方向。

1 肾交感神经系统与高血压

肾交感神经系统包括肾感觉传入神经和肾交感传出神经。肾感觉传入神经受到局部的牵张刺激或化学刺激后向神经中枢传递刺激，神经中枢又向包括肾在内的靶器官发放交感传出刺激，最终引起肾血管收缩、水钠重吸收以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统分泌等效应。生理状态下，肾感觉传入神经对交感传出神经存在负反馈抑制，从而避免持续高血压。而在高血压病和肾疾病中，负反馈调节功能减弱，肾传入和传出神经持续激活［7］。因此，过度激活的肾交感神经系统在高血压发病机制中起着重要作用。RDN通过阻断肾和中枢交感神经系统之间双向信号传递并遏制下游的缩血管激素释放来降低血压［8］。

van Amsterdam等［9］解剖研究发现，肾动脉受感觉传入神经、交感传出神经以及副交感神经共同支配，三者的平均占比依次为8.7%（95%CI5.0%～12.3%）、73.5%（65.4%～81.5%）、17.9%（10.7%～25.1%）。肾动脉附着的神经纤维由近端向远端逐渐靠近管腔，高血压病和非高血压病患者的肾神经解剖分布没有明显差异［10］。利用免疫荧光标记法分别对感觉传入、交感传出神经定位后，高倍电子显微镜显示大多数感觉传入神经纤维 与交感传出神经纤维在同一神经束中交织走行［11］。虽然动物研究中，RDN术后4周～11个月发生交感神经再支配［12］，但这种结构上的部分重构，并未带来神经功能的明显恢复。且在同一动物模型中，RDN术后30个月肾神经的功能支配仍然显著减少，降压效应持续存在［13］。目前尚无患者在RDN术后恢复交感神经功能的报道。

2 筛选合适的高血压病患者

高血压发病机制的多样性决定了任何一项手术或药物治疗都不能满足所有高血压病患者的需求，这就意味着RDN也会存在适应证与禁忌证。若能根据RDN潜在获益的人群特征或某些有效预测指标开展手术，则可减少RDN术后无降压反应的患者。

2.1 潜在获益人群特征

在难治性高血压病患者中，交感神经系统过度激活的效应被进一步放大［14］，所以RDN最初的研究对象是难治性高血压病患者。近年来开展的 SPYRAL HTN-ON MED［3］、RADIANCE-HTN TRIO［15］等研究的结果证实，RDN显著降低了难治性高血压病患者的24 h平均动态收缩压（约4.2～7.0 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），这可以降低患者约10%的主要不良心血管事件和5%的全因死亡率［16］。因此，难治性高血压病患者是RDN应用的候选人群之一。凭借SPYRAL HTN-OFF MED等研究［2，5］的重要发现，未经药物治疗的原发性高血压病患者也可考虑选择RDN治疗。

RDN带来潜在获益的第二类人群就是伴随高或极高心血管风险的患者，这其中包括代谢综合征［17］、阵发性心房颤动［18］、心力衰竭［19］以及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征［20］等。对于这些高心血管风险的患者，RDN不仅降低血压，对其合并症也能带来额外获益［21］。最近，对患有慢性肾病的高血压病患者随访结果显示，慢性肾病患者RDN术后的肾功能衰减与肾功能正常对照组无显著差异，且两组的血压降幅相似［22］。这表明在肾功能不全患者中进行RDN是有效且安全的。未来还需要大型临床试验来评估RDN在这些患者中的主要心血管事件硬终点结局。

尽管个别研究显示R DN在单纯收缩期高血压患者（isolated systolic hypertension，ISH）中也取得了降压疗效［23］，但总体来看，RDN对ISH患者的降压效果弱于 收缩-舒张期联合高血压患者，即 收缩-舒张期联合高血压患者获益更大［24］。患者的手术意愿也是选择RDN的考虑因素［25］。2021年，Kario等［26］调查显示约31.6%的患者愿意接受RDN治疗高血压病。其中，男性、年轻、基础血压较高、药物治疗依从性较低以及有降压药物不良反应的患者更愿意选择RDN。表1列举了目前开展RDN的候选患者以及相对禁忌证。

2.2 降压效应的预测因子

除了一些特定范畴的患者更适合选择RDN以外，高血压病患者的不同基线特征也是预测RDN术后降压反应的重要考量。RDN的降压反应定义为术后诊室收缩压下降幅度＞10 mmHg，或动态收缩压降幅＞5 mmHg［27］。在这方面，学者们分析了一些影响降压反应的因素（表2）。目前最肯定的RDN疗效预测因子是基线收缩压［28-29］。基线心率及其变异度已在研究中显示出RDN疗效的预测价值［30］，但基线心率涉及心脏交感神经与副交感神经的共同调控，因此对RDN疗效的预测价值不如基线血压大［31］。性别和肥胖并未显著影响RDN的血压反应［32］。

年龄并不总是与R DN效果相关，事实上R D N对部分老年患者也取得了降压效果［33］，因此，需要强调对高血压病患者“血管年龄”的筛查而非“出生年龄”评估。老年ISH的发展通常归因于动脉硬度增加，所以对动脉弹性的检测显得尤其重要。脉搏波传导速度是评价动脉弹性的金标准，研究显示脉搏波速度较低的患者对RDN的反应明显更好［34］。此外，动态动脉僵硬指数也可以预测ISH和收缩-舒张期联合高血压病患者对RDN的血压反应［35］。

最近，研究发现基线血浆肾素活性≥0.65 ng/（ml·h）的患者在RDN术后收缩压降幅更大［36］，这为找出具有预测价值的血浆生物标志物提供了重要线索。筛选RDN术后血压反应预测指标的方法还包括引入多变量模型，对大型病例数据库的数据进行智能筛选与计算，这有利于找出目前尚未发现的预测因子［31］。

表11 经导管RDN 候选患者的临床特征和相对禁忌证Table 1 Clinical characteristics and relative contraindications of candidates for transcatheter RDN

R D N操作方案也是影响手术疗效的潜在预测因子（表2）。在RDN早期经验性消融阶段，肾动脉消融点数与术后血压的降幅相关。从解剖结构上看，更多的消融位点意味着更大面积的肾交感神经被破坏，而这也能解释为什么肾动脉主干+分支消融的疗效显著优于肾动脉主干消融［37］。既往十余年，学者们在肾动脉消融位点的选择上做出了不少探索，肾神经解剖和功能两方面的研究成果共同推动了RDN向前发展。

表2 RDN 手术疗效的潜在预测因子Table 2 Potential predictors of surgical outcome in RDN

3 消融模式的改进与优化

减少RDN血压反应异质性的另一种方法是改善RDN本身的质量，这是随着对肾神经的解剖和功能认识加深以及新导管设备的开发而逐步提高的。

3.1 基于解剖学认识的经验性消融

早期的消融策略认为肾交感神经由腹主动脉发出的主肾神经结沿着肾动脉管腔近段向远段逐渐延伸，肾动脉口部和近段汇聚的神经数量较多且大［11］，所以主张在肾动脉近段进行经验性消融［38］。解剖学研究又发现肾神经在肾动脉径向分布上并非均匀分布，前壁和上壁的神经密度明显高于后壁和下壁，所以重点是对肾动脉前壁和上壁进行消融［10，39］。后来发现，近侧肾主动脉周围常含有腹腔神经丛的融合神经节和（或）腰部交感链，它们均发出分支纤维支配肾［40］。在以肾动脉口部或近段为靶点进行消融时，可能会意外损伤腹腔神经节或腰交感链的其他神经分支。另一方面，要消融50%以上面积的交感神经才能使其活性显著下降，经导管RDN在肾动脉开口可消融40%左右的神经，而消融与主动脉相距＞6 mm的位点可破坏 超过85%的神经［41］，所以对肾动脉中远段及其分支消融逐渐成为了一种新的选择［42-43］。

对副肾动脉（＞3 mm）的消融价值在近几年才得以明确。最新的研究显示，约30%的普通人存在副肾动脉，而副肾动脉也受感觉传入和交感传出神经支配，且近段向远段支配的神经数量保持不变［44］。2021年，新发布的专家共识［45］主张对直径大小合适的副肾动脉也给予消融。此外，Garcia-Touchard等［40］在尸体解剖时发现，超过一半的患者有迟发或极迟发肾神经与肾动脉分支直接相连的现象（右侧73%，左侧53%）。这种现象与肾门外动脉分支和极动脉的存在密切相关。对于固定的肾动脉开口-肾门距离，分叉前肾动脉越短，伴行迟发或极迟发肾神经的概率越高。这些研究结果支持消融动脉分支和极动脉处的肾神经［46］。

随着对肾神经支配空间的认识愈来愈充分，RDN的靶点位置也趋于全面、合理。尽管如此，解剖学的研究结果仍不能解释部分高血压病患者RDN术后血压不降反升的现象。免疫组化检测结果显示同一神经束内存在着控制升压或降压反应的三种不同神经纤维［9］，对控制降压反应的副交感神经纤维不恰当地消融可能会造成RDN术后血压升高。因此，RDN的精准消融方案还涉及对升压和降压神经纤维的功能检测和综合效应评估。

3.2 以肾交感神经功能检测为指导的消融

由于直接检测交感神经放电的侵入性显微神经造影在RDN术中并不适用，目前提出的神经功能检测方案主要有：肾动脉电刺激诱导血压反应、肾传出交感神经反射及下游代谢物检测［47］。

3.2.1 电刺激定位肾交感神经区域 早在2013年就有学者报道了RDN术中利用电刺激定位肾交感神经的可行性研究［48］。研究设置了4个不同等级的刺激电流，最终鉴定出人类的电刺激输出阈值为10 mA（频率20 Hz，脉宽2 ms），选择20 mA电流持续刺激30 s后血压即出现显著上升。在RDN术后，相同电刺激位点的收缩压上升幅度减弱（43.1 mmHg比9.3 mmHg，P=0.002）。此后，这一研究团队在14例难治性高血压病患者中发现RDN术中电刺激诱发的血压变化与术后6个月的24 h动态血压变化相关，并指出肾动脉内电刺激可作为评估RDN手术终点和预测降压疗效的客观检查手段［49］。而Liu等［50］在高血压模型犬中提供了电刺激肾神经指导RDN的病理解剖学证据。电刺激时机体强升压反应（收缩压升高＞10 mmHg）的位点拥有更高的神经密度。这些神经包括感觉传入神经、交感传出神经和副交感神经，而强升压反应位点可能是交感兴奋性神经（感觉传入神经和交感传出神经）占据主导。因此，电刺激肾动脉可作为RDN术中识别神经富集区并提高RDN血压应答的有效方法。随后，进一步识别电刺激肾动脉时的血压反应后得出了五种不同的血压反应类型［51］，这些不同的血压反应类型表明了肾神经对不同个体与肾动脉不同节段支配的复杂性。电刺激位点的血压反应取决于该位点被夺获神经的主要成分与电刺激强度。正在进行的临床随机对照试验（NCT02761811）是电刺激肾神经引导下RDN手术方案的一次重要探索。除了直接对肾动脉附着的神经进行电刺激以外，也有学者对主动脉肾神经节进行电刺激研究以指导RDN消融终点［52］。该方法经下腔静脉或主动脉到达 肾-主动脉开口右前外侧和左前外侧进行起搏电刺激（10 Hz，25 mA），平均动脉压升高（＞5 mmHg）和同侧肾动脉血管收缩是电刺激夺获神经的标志，在RDN术后重复电刺激时上述反应消除。该方案目前只进行了动物可行性实验，距离临床试验还有很长的过程。

3.2.2 肾交感传出神经反射效应物检测 肾交感传出神经激活后引起肾动脉收缩、液体潴留和肾素分泌。有研究评估了RDN手术前、后药物诱发的肾动脉舒张程度以及肾动、静脉肾素溢出的浓度差异来评估手术终点［53-54］。由于去甲肾上腺素是肾交感神经激活后直接释放的神经递质，现也将血浆去甲肾上腺素浓度检测用于衡量肾交感神经活动水平［55］。但是血浆肾素和去甲肾上腺素检测耗时，且术中影响这些下游效应物的干扰因素较多（如患者情绪、手术应激以及 止痛镇静的药物），加上这些方法并不能鉴别出升压效应和降压效应神经位点，所以上述神经反射及其效应物检测对手术即时指导的价值有限。

3.3 联合三维结构重建与神经功能鉴别的消融

鉴于人类肾动脉结构变异与肾神经支配的多样性，无法为所有患者统一定义最有效的消融区域，解剖位点固定的经验性消融有较大局限性。因此，RDN需要根据解剖学和神经密度的变化，采用更个性化的方法。有效的RDN既强调对肾神经空间分布的选择性，又要求准确识别不同血压效应的神经［56］。在肾动脉结构三维重建的基础上，对电刺激时血压持续上升位点进行选择性消融将是提高RDN技术精准度的一项重要举措（图1）。

图1 肾动脉结构三维重建联合肾神经刺激指导的经导管去肾交感神经术示意 A.正面观；B.背面观（蓝色点代表电刺激肾神经时机体血压持续上升的位点，即消融治疗靶点；绿色点代表电刺激肾神经时动脉血压持续下降的位点；白色点代表电刺激肾神经时机体血压无明显变化的位点）Figure 1 Schematic diagram of renal sympathetic denervation guided by threedimensional reconstruction of renal artery structure and renal nerve stimulation

早在2013年就有学者探索了运用磁导航系统和可视化技术（NavX）创建肾三维解剖图指导RDN手术定位［57］。两组患者的降压疗效无显著性差异，但与传统X线透视组相比，三维成像手术组的对比剂用量、射线曝光时间都更少。此外，也有学者尝试在三维电解剖测绘系统 （CA RTO 3）指导下对顽固性高血压病患者实施R DN手术［58］。三维成像系统可全面还原主肾动脉、副肾动脉及肾动脉分支等毗邻结构，再加上压力感应导管的应用可实时监测消融导管与肾动脉管壁的贴靠信息，能更安全地开展手术。术中对电刺激诱发不同血压反应的位点使用不同颜色标记，既准确定位了消融靶点，也能有效监测消融时靶点是否移位。这种借鉴了心脏三维电生理检查和射频消融治疗的手术策略将肾神经解剖学和功能学有机融合在一起，能进一步提高肾动脉RDN的精准度。相关临床研究正在计划中。

综上所述，RDN术后血压反应的异质性是目前该研究领域的一个难点［59］。根据患者的临床特征筛选潜在获益的对象，并将解剖位点消融的研究进展与肾神经功能实时检测的手术方案结合起来，即运用三维重建技术联合优化的电刺激肾神经 检测来指导RDN的手术方案有助于攻克这个难关，促进精准消融的到来。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突