来曲唑联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征致不孕的疗效

刘建红,龚雪,吴慧萍

多囊卵巢综合征属于一种发病风险较高的内分泌紊乱综合征,其病理机制十分复杂,多数是因为生殖功能障碍、代谢障碍所致,患者主要表现为生理周期紊乱、多毛、皮脂溢出、肥胖、闭经、不孕、痤疮、卵巢多囊样改变等,给女性患者的生殖健康、心理健康带来了重大影响,若控制不及时,还可能会增加抑郁发病率。在育龄期女性群体中,多囊卵巢综合征致不孕发病风险可达10%～15%[1]。目前临床对于多囊卵巢综合征导致的不孕尚缺乏根治性手段,主要依靠药物调节激素、促进卵巢功能恢复[2]。来曲唑是临床应用广泛的一种抗雌激素类药物,能够促进排卵,促使卵泡生长,提高妊娠成功率[3]。人工合成的地屈孕酮属于孕激素类药物,能够有效治疗内源性孕酮(P)缺乏导致的不孕[4]。近年来,关于来曲唑、地屈孕酮联合治疗习惯性流产、先兆流产、子宫内膜异位症、黄体缺少引起的不孕症、继发性闭经的相关报道较多,但对于多囊卵巢综合征致不孕的治疗报道较少。鉴于此,现观察来曲唑联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征致不孕的疗效及其对患者性激素的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2020年1月—2021年6月景德镇市中医医院收治的66例多囊卵巢综合征致不孕患者作为研究对象,根据治疗方法分为联合组和常规组,各33例。联合组女性年龄24～37(27.66±1.34)岁;不孕时间9～36(22.21±1.89)个月。常规组女性年龄24～38(28.05±1.51)岁;不孕时间8～37(22.32±1.91)个月。2组年龄、不孕时间比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《实用妇科内分泌学》[5]中的多囊卵巢综合征、不孕诊断标准,结合超声检查确诊为多囊卵巢综合征致不孕;(2)已婚;(3)配偶生育能力正常;(4)随访资料齐全完整;(5)患者签署知情知情书。排除标准:(1)输卵管堵塞者;(2)入组前6个月内接受过相关治疗者;(3)易过敏体质或对本研究所用药物过敏者;(4)子宫内膜异位症者;(5)合并肝肾功能不全或心脑血管疾病者;(6)恶性肿瘤者;(7)卵巢囊肿或先天性生殖功能畸形者;(8)合并慢性盆腔炎者;(9)既往有精神疾病病史或妇科手术史者;(10)中途退出本研究者。

1.3 治疗方法 常规组采用来曲唑片(浙江海正药业股份有限公司生产,国药准字H20133109,规格:2.5 mg)2.5 mg/次,口服,2次/d,连续用药8周。联合组在常规组基础上加用地屈孕酮片[Abbott Biologicals B.V.(荷兰)公司生产,国药准字HJ20170221,规格:10 mg/片]10 mg/次,口服,2次/d,连续用药8周。

1.4 疗效判定标准[6]显效:用药8周后,患者经超声检查显示有优势卵泡或胚胎孕囊,生理周期正常,临床症状完全消失;有效:用药8周后,患者经超声检查有排卵现象,生理周期基本正常,临床症状趋于好转;无效:用药8周后,患者超声检查未发现卵泡,无排卵现象,生理周期紊乱或加重。总有效率=显效率+有效率。

1.5 观察指标与方法 (1)妊娠成功率:在患者疗程结束后随访6个月,记录成功妊娠的患者例数,计算妊娠成功率。(2)性激素水平:分别于用药前、用药8周后采集患者4 ml静脉血,通过电化学发光法测定孕酮(P)水平;采用放射免疫法测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平。(3)炎性细胞因子:分别于用药前、用药8周后采集患者4 ml静脉血,采用双抗体夹心法测定白介素-6(IL-6)水平;用ELISA测定白介素-21(IL-21)水平。(4)优势卵泡数量、子宫内膜厚度:于患者用药前、用药8周后采用PHILIPS经阴道超声(C8-4V)测定优势卵泡数量、子宫内膜厚度。(5)不良反应:观察患者用药不良反应,包括头痛、恶心、体质量增加、腰膝酸软等。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合组中显效17例(51.52%)、有效13例(39.39%)、无效3例(9.09%),总有效率为90.91%(30/33);常规组中显效11例(33.33%)、有效12例(36.36%)、无效10例(30.30%),总有效率为69.70%(23/33)。联合组总有效率高于常规组(χ2=4.694,P=0.030)。

2.2 妊娠成功率比较 联合组妊娠成功率为84.85%(28/33),高于常规组的63.64%(21/33)(χ2=3.882,P=0.049)。

2.3 性激素水平比较 用药前,2组P、E2、FSH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药8周后,2组P、E2、FSH水平高于用药前,且联合组高于常规组(P<0.05),见表1。

表1 联合组与常规组用药前后性激素水平比较

2.4 炎性因子水平比较 用药前,2组IL-6、IL-21水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药8周后,2组IL-6、IL-21水平低于用药前,且联合组低于常规组(P<0.05),见表2。

表2 联合组与常规组用药前后炎性因子水平比较

2.5 优势卵泡数量、子宫内膜厚度比较 用药前,2组优势卵泡数量、子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药8周后,2组优势卵泡数量多于用药前、子宫内膜厚度厚于用药前,且联合组优势卵泡数量多于常规组,子宫内膜厚度厚于常规组(P<0.01),见表3。

表3 联合组与常规组用药前后优势卵泡数量、子宫内膜厚度比较

2.6 用药不良反应比较 联合组用药不良反应总发生率为18.18%,与常规组的24.24%比较差异无统计学意义(χ2=0.363,P=0.547),见表4。

表4 联合组与常规组用药不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

多囊卵巢综合征致不孕在育龄期女性群体中的发病风险极高[7]。随着女性社会压力的增加,因多囊卵巢综合征导致的不孕患者逐渐年轻化,不利于女性的生殖健康。目前,多囊卵巢综合征致不孕是临床妇科多发病,且在不孕症中所占比例逐年升高。多囊卵巢综合征致不孕不仅会给育龄期女性带来较大的心理负担,而且还会影响夫妻和睦,降低家庭幸福程度。代谢障碍、内分泌功能失衡是诱发多囊卵巢综合征致不孕的主因,患者典型症状表现为月经稀少、多毛、闭经、高雄性激素等[8]。内分泌系统障碍易导致激素表达失衡,导致卵巢无法正常排卵,影响精子与卵子的结合,降低患者妊娠率[9]。因此,及时有效地调节雌激素表达水平,促进排卵,从而提高患者妊娠成功率,十分必要。

在多囊卵巢综合征致不孕的发生发展中,雌激素发挥着不可小觑的作用。来曲唑是临床应用较广泛的芳香化酶抑制剂,能够阻碍雌激素释放、合成,可与内源性底物竞争性结合芳香化酶物质,从而阻碍睾酮、雄烯二酮转为雌激素;口服来曲唑后,可下调雌激素水平,且不会对其他甾体激素的释放、合成产生较大影响[10]。地屈孕酮中的孕激素活性能够有效收缩子宫,保护子宫免受损害,从而维持卵巢正常功能,达到促排卵的目的,较适用于有生育需求的女性患者[11],但单一用药难以获得令人满意的疗效。本研究结果显示,联合组总有效率高达90.91%,妊娠成功率高达84.85%,均明显高于常规组,充分肯定了来曲唑联合地屈孕酮的治疗价值。此外,联合组P、E2、FSH水平高于常规组,表明来曲唑联合地屈孕酮可有效改善患者性激素水平,究其原因为:来曲唑加用地屈孕酮口服可直接促使病灶位置的芳香化酶失活,促进雌激素分泌,进而达到治疗目的[12]。

IL-6大量释放可促使芳香化酶高表达,加重对子宫内膜的损伤,减弱患者的排卵功能;IL-21在不孕症发生进展过程中具有积极的参与作用,可调节免疫反应。本研究结果显示,用药后联合组IL-6、IL-21水平低于常规组,表明联合用药可以下调炎性因子,减轻炎性物质对子宫内膜造成的刺激,促使卵巢功能恢复。来曲唑可以抑制核糖核酸,降低人体内雌激素含量,减少炎性细胞因子,而地屈孕酮能够直接激活上皮细胞自噬活性,避免子宫内膜萎缩,增强卵巢功能。本研究中联合组用药后优势卵泡数量多于常规组、子宫内膜厚度厚于常规组,可见来曲唑联合地屈孕酮治疗可促进优势卵泡形成,增大子宫内膜厚度,究其原因为:来曲唑可直接对下丘脑、垂体发挥作用,减少激素合成,促进卵巢快速发育,提高卵巢储备功能;而地屈孕酮则可以辅助来曲唑促进P分泌,促使子宫内膜快速生长,从而增大子宫内膜厚度。地屈孕酮口服后能够有效防治雌激素引起的子宫内膜癌、子宫内膜异常增生等不良事件,与来曲唑联合治疗可通过抑制雌激素来促进卵泡发育,增加更多的成熟卵泡、优势卵泡。就用药不良反应而言,联合组仅有6例出现用药不良反应,占18.18%,与常规组比较无差异,肯定了联合用药治疗方案的安全性。

综上所述,对于多囊卵巢综合征致不孕患者,来曲唑联合地屈孕酮治疗的效果确切,不仅可改善性激素水平,增加优势卵泡,提高患者妊娠成功率,还可减轻炎症,增大子宫内膜厚度,且联合用药并不会增加药物不良反应,具有较高的安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。