丁苯酞胶囊联合硫酸氢氯吡格雷片治疗急性缺血性脑卒中的临床效果

陈莹,雷思,林晨,张旭

急性缺血性脑卒中不仅是临床神经内科中发病率较高的一种疾病类型,而且是导致现代社会致残、致死的一个最主要中枢神经系统血管事件[1]。急性缺血性脑卒中患者发病初期的局部脑缺血灶组成不仅包括中心坏死区,还包括周围缺血半暗带;前者的脑细胞会快速凋亡,如果后者的血流供应可及时恢复,缺血区域的神经细胞则能有效存活,或明显延长神经细胞存活周期,促进脑组织功能恢复[2]。临床治疗急性缺血性脑卒中患者的关键是构建侧支代偿,或及时开通闭塞的血管,及时恢复血流灌注,挽救脑细胞。发病时间未超过时间窗的患者根据具体情况给予血管内介入及静脉溶栓等治疗[3];因公众对脑卒中认识率低,在有效血管开通时间窗内就诊的患者人数较少,同时溶栓或再梗死、取栓出血的风险较高,进而对其应用造成一定限制[4]。丁苯酞软胶囊是现阶段相关指南推荐的用于侧支循环开放或建立的药物,该药不仅可改善缺血区微循环,还能促进形成新生血管,增加脑血流量,有效恢复神经功能[5]。本研究观察丁苯酞胶囊联合硫酸氢氯吡格雷片治疗脑卒中的临床效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年6月—2021年6月福建省立医院收治的溶栓时间窗外、无取栓指征的急性缺血性脑卒中患者80例(病程6～72 h),根据治疗方法不同分为研究组与对照组各40例。研究组男26例,女14例;年龄(65.87±7.18)岁;既往病史:伴高血压22例,伴糖尿病5例,伴高脂血症8例;收缩压(149.61±14.26)mmHg,舒张压(86.14±10.05)mmHg;随机血糖(8.28±1.99)mmol/L。对照组男24例,女16例;年龄(65.87±7.02)岁;既往病史:伴高血压25例,伴糖尿病6例,伴高脂血症10例;收缩压(146.31±15.32)mmHg,舒张压(88.74±10.28)mmHg;随机血糖(8.53±1.94)mmol/L。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选取标准 纳入标准:入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为5～20分;符合急性缺血性脑卒中的相关诊断标准[6],根据临床症状及影像学检查证实。排除标准:近3个月内接受其他药物治疗者;芹菜或丁苯酞过敏者;伴其他中枢神经疾病患者;肾、肝、心功能不全患者;继发性脑出血患者;凝血功能障碍者。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均进行对症治疗,控制血糖及血压水平,吸氧,维持生命体征,纠正酸碱失衡及电解质紊乱,给予脑神经保护剂治疗改善脑血流,并给予降脂稳定斑块类药物治疗。在此基础上,对照组患者给予硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生产)75 mg口服,每天1次。研究组患者在对照组的基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产)0.2 g口服,每天3次。2组患者均治疗2周。

1.4 观察指标与方法 (1)生化指标:采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平;(2)神经功能:选择NIHSS评估神经功能,分值越高表示神经功能缺损程度越显著[7];(3)不良反应:如皮疹、胃肠道不良反应等。

1.5 疗效判断标准[8]显效:NIHSS评分减少幅度≥70%,症状、体征显著改善;有效:NIHSS评分减少幅度为30%～69%,症状、体征有一定改善;无效:NIHSS评分减少幅度<30%,症状、体征无变化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 研究组患者治疗总有效率为97.50%,高于对照组的80.00%(χ2=6.135,P=0.013),见表1。

表1 对照组与研究组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后生化指标比较 治疗前,2组患者血清hs-CRP及Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组患者血清hs-CRP及Hcy水平均明显降低,且研究组低于对照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组患者治疗前后生化指标比较

2.3 治疗前后NIHSS评分比较 治疗前,2组患者NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组患者NIHSS评分较治疗前明显降低,且研究组低于对照组(P均<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组患者治疗前后NIHSS评分比较分)

2.4 不良反应比较 研究组患者出现皮疹1例、胃肠道反应2例,对照组患者出现胃肠道反应5例,研究组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(7.50% vs. 12.50%,χ2=0.556,P=0.456)。治疗过程中2组患者血常规及肝肾功能均未出现异常。

3 讨 论

急性缺血性脑卒中指因一系列脑血管病变而引起脑部血流供应异常,导致局部脑组织发生缺氧、缺血性坏死,而快速发生相应神经功能缺损的临床综合征。在所有卒中患者中,缺血性脑卒中的占比约为69.6%～70.8%,现阶段已成为社会中发病率较高的一种致残、致死的中枢神经系统血管事件[9]。现代诊疗技术及理念的发展、完善,也提升了缺血性脑卒中的临床疗效。目前临床治疗急性缺血性脑卒中常用的治疗手段有神经保护、稳定斑块、他汀类药物调脂及改善脑血流灌注等。其中改善缺血区域脑血流灌注时,常用手段为建立侧支循环、改变血液流变学、血管内治疗及静脉溶栓等。缺血性脑卒中早期治疗时,虽血管内治疗、溶栓治疗是首选方案,但因再梗死、取栓出血、溶栓的风险高,介入取栓及溶栓具有明确的禁忌证、适应证及时间窗,进而对其应用造成一定限制[10]。因此,选择合理的药物促进恢复神经功能,改善患者预后尤为重要。

本研究结果显示,研究组患者治疗总有效率高于对照组,表明丁苯酞胶囊联合硫酸氢氯吡格雷片治疗急性缺血性脑卒中可显著提高临床疗效。现阶段有关氯吡格雷的作用机制较明确,该药可有效抑制血小板聚集,减少血栓形成,预防脑血管阻塞,长时间规律、有效的抗血小板治疗非常重要。以往临床研究结果显示,血清hs-CRP、Hcy水平增加与脑卒中的发生、发展密切相关,而hs-CRP、Hcy与脑血管病患者的动脉粥样硬化进程、机体炎性反应密切相关,对hs-CRP及Hcy水平进行评估,能准确反映患者病情变化。治疗2周后,2组患者血清hs-CRP及Hcy水平均明显降低,且研究组低于对照组,表明联合治疗方案可显著改善患者血清生化指标。治疗2周后,2组患者NIHSS评分较治疗前明显降低,且研究组低于对照组,表明急性缺血性脑卒中患者采取联合治疗方案可显著改善神经功能缺损程度,促进恢复神经功能。研究组与对照组患者药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义,表明丁苯酞胶囊联合硫酸氢氯吡格雷片治疗急性缺血性脑卒中的安全性较高。

丁苯酞是治疗缺血性脑卒中的新型药物,作为化学单体药物,是从芹菜中提取制作而成,是通过人工合成的一种消旋正丁基苯酞[11]。丁苯酞软胶囊的代谢途径不仅包括内酯环开环,还包括侧链羟基化,药理机制为:(1)线粒体保护作用。如果脑组织缺氧缺血,则会逐渐消耗脑细胞内ATP,并导致其最终耗竭。实验研究发现,皮下注射丁苯酞20 min后,将小鼠进行断头处理,可明显减少缺血后磷酸肌酸、ATP的降低及乳酸升高;结果表明,丁苯酞预保护可降低线粒体ATP酶活性,使线粒体的产能及氧化功能维持正常,避免钙超载,进而减轻脑缺血导致的线粒体损伤。静脉滴注丁苯酞9 d,可明显减少永久性大脑中动脉阻断大鼠模型的小脑梗死组织面积;结果表明丁苯酞可减轻永久性大脑中动脉阻断大鼠模型的脑柠檬酸及葡萄糖异常积聚,升高谷氨酰胺、谷氨酸水平,同时增加苹果酸—天冬氨酸穿梭速率,最终增加脑线粒体ATP酶活性及ATP代谢速率。(2)抑制氧化应激反应。脑组织如果发生缺血,则会导致自由基攻击细胞,出现链式脂质过氧化反应,进而增加脂质过氧化物的生成量;除此之外,内生性保护因子脑红蛋白被启动,其不仅可抑制氧化应激,还可提供氧气。采用丁苯酞治疗大脑中动脉阻断大鼠模型,同时在不同时段将大鼠模型处死,结果显示在丁苯酞用药时间逐渐延长的过程中,可有效上调脑内的脑红蛋白表达,降低丙二醛水平,提升超氧化物歧化酶活性,进而改善神经功能缺损。(3)改善侧支循环。侧支循环的开放具体可以分为三级,而其代偿作用的主要为一级侧支循环,如果一级侧支循环不能对缺血区的脑组织低灌注进行有效改善,则会随即开放二级侧支循环。血管内皮生长因子是一种血管内皮细胞特异性肝素结合生长因子,也属新生血管的主要生物学标志物之一,可促进血管新生。丁苯酞可有效促进内源性血管内皮生长因子表达,同时早期治疗可增加血小板—内皮细胞黏附分子的阳性血管。缺氧诱导因子1α基因转录可激活血管生成。处于正常状态的脑微血管内皮细胞缺氧诱导因子1α的表达量少;但脑微血管内皮细胞经氧—葡萄糖剥夺后,会增加缺氧诱导因子1α蛋白表达,降低膀胱蛋白酶3表达,进而有效预防内皮细胞凋亡。离体细胞研究结果表明,采用丁苯酞预处理可上调缺氧诱导因子1α蛋白表达,进而保护脑微血管内皮细胞。除此之外,丁苯酞可调节血管内皮生长因子,进而增加血管数量;转化生长因子β1可促进血管生成,而丁苯酞可促进内源性转化生长因子β1表达,进而改善三级侧支循环。(4)抑制血栓形成及血小板聚集。在脑卒中发生、发展的过程中,异常血小板激活具有重要作用;而丁苯酞异构体则可剂量依赖性抑制血栓形成、血小板聚集。离体细胞实验结果显示,丁苯酞可浓度依赖性抑制胶原、花生四烯酸、腺苷二磷酸诱导的人ATP释放、血小板聚集。丁苯酞可降低血小板5-羟色胺代谢含量,促进生成内环磷酸腺苷,减少释放二磷酸腺苷,并抑制血小板活化。(5)改善缺血再灌注。丁苯酞可抑制激活因子蛋白表达及神经元凋亡,进而有效保护神经功能;除此之外,丁苯酞还可抑制神经细胞核小体中的异常DNA复制,同时促进线粒体有效摄取细胞外钙离子,维持线粒体正常功能[12]。(6)改善脑能量代谢,减轻神经血管炎性反应及脑水肿,缩小梗死病灶,促进神经功能有效恢复。丁苯酞可降低花生四烯酸水平,提升血管内皮一氧化氮水平,并抑制氧自由基。

综上所述,丁苯酞胶囊联合硫酸氢氯吡格雷片治疗急性缺血性脑卒中可有效提高临床疗效,改善血清生化指标,减轻神经功能缺损程度,促进恢复神经功能,同时联合用药不会增加不良反应,具有较高的安全性。但需要注意的是,本研究样本量较少,样本来源有限,而且观察时间相对较短,因此应在今后的工作中进行大样本量的深入分析,以进一步验证本研究结果。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。