重组人干扰素α-2b雾化吸入致多形红斑1例

程瑾,张娜,张春霞,王沛文,伊雅丽

多形红斑(erythema multiforme)既往称为多形性渗出性红斑,是一种急性炎症性皮肤黏膜疾病,可发生于任何年龄,但常见于年轻人,其中男性稍多,引起多形红斑的病因复杂,但多为变态反应所致,其中感染是最常见的诱因。重组人干扰素α-2b具有明确的免疫调节作用,临床中广泛用于抗病毒治疗,在国家卫生健康委办公厅发布的最新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》中,干扰素仍为第一个推荐的抗病毒药物,通过雾化吸入治疗,疗程推荐不超过10 d。目前关于重组人干扰素α-2b的不良反应报道较少,我院临床中呼吸科、儿科及血液科应用较多,未发现明显不良反应,应用效果明显。本文通过分析重组人干扰素α-2b雾化吸入致多形红斑1例不良反应的案例报道,以期为临床应用干扰素提供一些参考,进一步指导临床治疗中对患者用药安全的关注和诊治策略。现报道如下。

1 病例资料

患者,男,61岁,因“吸入性肺炎,脑梗死”于2019年4月入住大同市第五人民医院。患者平素未进行常规体检,5年前因发现“脑梗死”于当地医院住院治疗(具体不详),经积极治疗后,患者无明显不良反应,行走自如,语言表达能力正常,无病理征引出。患者出院后未规律监测血压,未控制饮食,不规律应用降压药物,且有饮酒史。近1年患者出现进食后呛咳,发生次数少,于进食米粥等食物后较易发生,患者及家属未予重视,未就诊,未干预。患者近半年活动量明显减少,常于家中卧床休息,活动多在家人搀扶下完成,自行行走较困难。入院前2个月患者进食后呛咳现象明显,自觉每天均有出现,饮水、进食米粥等流食后更明显,于家中自行口服止咳、祛痰药物(具体不详),效果不明显,呛咳现象逐步加重,为进一步诊治来我院。入院后完善相关检查,符合吸入性肺炎相关改变,感染指标高于正常,既往无过敏史,有高血压病史,否认糖尿病病史,否认心脏疾病病史,否认手术、外伤病史,入院时患者全身皮肤黏膜正常,无皮疹、无出血点,无皮下结节、瘀斑,无淋巴结明显肿大,双肺呼吸节律规整,双肺均可闻及湿性啰音,右下肺为著,心率102 次/min,心脏各瓣膜区无明显杂音。腹软,无明显压痛,无反跳痛,双下肢无明显水肿。入院后给予头孢他啶抗感染治疗,留置胃管,并给予祛痰及对症治疗,住院期间复查患者感染指标下降,病情好转。患者于住院第10天出现发热,体温以午后及夜间为重,最高39.5 ℃,给予对症退热治疗后,体温可降至正常,伴流涕,为清涕,自诉全身肌肉酸痛,急查血常规提示淋巴细胞较前降低,中性粒细胞正常,全身检查浅表淋巴结未触及,无皮疹等,患者呼吸急促,28 次/min,双肺呼吸节律正常,双肺呼吸音粗,偶可闻及干啰音,未闻及明显湿性啰音,考虑为院内上呼吸道感染,病毒性感染可能,上报院感,并给予重组人干扰素α-2b 300万U加入灭菌注射用水2 ml进行雾化吸入,每次10 min,每天1次,补液、退热及对症支持治疗,患者于次日第2次雾化吸入重组人干扰素α-2b后0.5 h四肢出现皮疹,皮疹大小不一,呈暗红色,有瘙痒感,皮疹随着时间逐步增多,全身四肢及躯干多处可见皮疹,伴口周疼痛,呼吸增快。查体:口唇可见轻度水肿,口腔黏膜有溃烂,全身浅表淋巴结未触及明显肿大,全身可见弥漫性丘疹、斑疹,部分水疱形成,皮疹大小有粟粒状、黄豆状,部分融合成片状,皮肤温度增高,双肺未闻及明显干湿啰音,心率102 次/min,律齐,腹部无压痛及反跳痛,请皮肤科会诊后,考虑为多形红斑皮疹,建议给予甲泼尼龙80 mg静脉滴注,每天1次,皮肤外用复方炉甘石洗剂,遵嘱执行,并停用重组人干扰素α-2b,报用药不良反应,给予补液对症治疗,次日复查血常规白细胞正常,肝功能:丙氨酸氨基转移酶67 U/L,天冬氨酸氨基转移酶73 U/L,肾功能未见异常。患者用药后当天夜间皮疹未再增加,诉咽痛,给予康复新液含漱。用药后第2天全身红斑情况逐步改善,应用抗过敏治疗5 d后停用抗过敏药物,患者病情逐步控制,皮疹消退,部分皮肤可见色素沉着,咽痛等症状消失,复查肝功能及血常规均正常。查体:口腔黏膜无明显溃烂,全身浅表淋巴结未触及明显肿大,全身可见少许丘疹,部分皮肤可见色素沉着,双肺呼吸音粗,双肺未闻及明显干湿啰音,心率102 次/min,心脏各瓣膜区未闻及杂音,腹软,腹部无压痛及反跳痛。

2 讨 论

本例患者为脑梗死患者,因“吸入性肺炎”入住我科,临床中脑梗死指因脑部血液供应障碍,缺血、缺氧导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑梗死常见的临床类型有脑血栓形成、腔隙性脑梗死及脑栓塞等,与其关系密切的疾病包括糖尿病、肥胖、高血压、风湿性心脏病、心律失常、动脉炎及休克等,多见于45～70岁中老年人,发病较急,常会导致并发症出现,而最常见的并发症是吸入性肺炎,其发生机制主要是脑组织坏死后导致的吞咽功能障碍,同时吞咽障碍可导致口腔内分泌物、细菌等微生物进一步逆流至气道内,引起气道防御能力的逐步下降,微生物繁殖,进而导致肺部感染的形成[1]。吸入性肺炎临床上可表现为发热、咳嗽、咯痰及呼吸困难,其中发热可表现为低热,但也可出现高热、寒战等症状,患者咯痰多为白痰,也会出现黄痰或混合性痰,较少出现咯血症状,部分患者可能出现呼吸困难,双肺可闻及较明显的干湿性啰音,经皮血氧饱和度监测可提示血氧饱和度降低;影像学检查示肺部渗出影、磨玻璃影及实变影,伴或不伴有胸腔积液形成。通常实验室检查可见血常规中白细胞增高,部分患者可出现白细胞总数下降,其他感染指标如降钙素原、C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率等增高,多数患者D-二聚体增高。病原学检查多为革兰阴性杆菌,少数为革兰阳性菌和真菌等。有学者研究发现,最常见的微生物包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌及肺炎克雷伯菌,而厌氧菌比例较少,同时可能存在混合感染[2]。因此,经验性抗感染用药前进行合格的病原学检查非常必要;同时,在治疗过程中也应积极复查病原学检查、药敏及相关指标,动态监测用药情况和用药安全。但通过痰液留取标本可能存在标本污染、定植等,因此,有条件的医院可进行气管镜下吸痰、灌洗等,进一步增加病原体检查的准确性,同时也可进行基因组学二代测序(NGS)等检查协助诊治。本例患者既往无过敏史,经验性给予第三代头孢类药物抗感染治疗,经积极治疗患者病情好转,感染指标下降。但患者住院10 d出现急性上呼吸道感染,主要表现为发热,伴流涕,全身肌肉酸痛,通过患者症状体征,同时完善血常规提示淋巴细胞较前降低,中性粒细胞正常,初步考虑为病毒感染。事实上,老年人体质差,机体免疫功能屏障缺失,组织各脏器功能也逐步退化,因此容易出现院内感染,而一旦发生院内感染,如未能在短时间内得到有效的控制,将会导致患者病情的急剧恶化,甚至死亡。本患者在充分评估病情后,给予加用重组人干扰素α-2b雾化吸入、补液、退热及对症支持治疗。

2.1 重组人干扰素α-2b与多形红斑形成的相关性评价 本例患者应用重组人干扰素α-2b抗病毒治疗后第2天,出现多形红斑,请皮肤科会诊,结合患者近期用药情况,患者出现皮疹和应用重组人干扰素α-2b存在合理的时间相关性,而与其他药物无合理的时间相关性,不能用合并症或其他药物解释,此患者出现皮疹后,病情发展迅速,全身迅速出现多发、形态不一的皮疹,并伴有口周、咽痛,部分形成水疱、溃烂情况。考虑患者出现不良反应的原因与重组人干扰素α-2b相关,停用重组人干扰素α-2b并抗过敏治疗后病情好转,症状可控制。因此,通过停用药物,并给予抗过敏治疗后,患者症状改善,针对重组人干扰素α-2b与多形红斑形成的相关性评价结果为很可能相关[3]。

2.2 重组人干扰素α-2b引起多形红斑形成的机制探讨 多形红斑一般多为变态反应所致,皮疹多种形态,多为对称性分布,有红斑、丘疹、风团、水疱等,黏膜出现不同程度的损害,少数出现内脏损害,可伴有不同程度的全身反应,患者口腔黏膜也可见大片红斑、充血、糜烂,甚至渗出结痂,部分患者有发热、白细胞计数增加,淋巴结肿大。多形红斑的治疗最重要的是寻找病因,曾有学者报道,临床上经常使用的异甘草酸镁也会出现多形红斑,考虑与其特殊的结构有关[4]。疑为药物引起的应停用一切可疑致敏药物,全身给予抗过敏治疗,同时应注意支持疗法,包括水、电解质平衡,保证热量、蛋白和维生素的需要,并预防感染。外用收敛、止痒药物,无糜烂处可使用炉甘石洗剂,有渗出糜烂时用3%硼酸溶液或生理盐水湿敷,局部破溃者外用莫匹罗星预防感染,加强口腔、眼部护理,防止眼睑粘连和失明等。事实上,不仅治疗药物等可引起多形红斑,在国内外文献中,也有报道应用接种疫苗后,出现了多形红斑等不良反应,尽管这种情况十分罕见,国内有学者报道应用人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗后出现多形红斑[5],且间隔时间较长,在接种HPV疫苗约19 d后,患者出现全身红色斑丘疹,曾给予苯海拉明肌内注射、左西替利嗪、氯雷他定及外用激素类药物等抗过敏治疗,但效果不佳,患者逐步出现水疱,皮疹为对称分布,随后常规应用甲泼尼龙治疗3 d后效果不佳,在联合人免疫球蛋白3 d后,患者皮疹逐渐消退,此患者在随访半年后未发现皮疹复发。

干扰素具有明显的免疫调节作用,并可抑制病毒的复制,抑制细胞增殖等,同时干扰素可增强巨噬细胞的吞噬作用和淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒作用,在新型冠状病毒诊疗指南中,干扰素作为抗病毒药物出现在指南中。临床中干扰素的使用也非常广泛,更是在儿科常见病毒性疾病的治疗中广泛使用,其可通过雾化的特殊给药方式应用,因此非常适合儿童,可避免肌内注射等侵入性给药带来的疼痛和不安。曾有学者对干扰素的安全性进行Meta分析,结论是与其他抗病毒药物比较,重组人干扰素α-1b治疗儿科常见病毒性疾病安全性好,不良反应发生率低,雾化吸入较肌内注射的不良反应发生率更低[6]。因此,儿科疾病中如毛细支气管炎、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、轮状病毒性肠炎、病毒性脑炎、传染性单核细胞增多症、麻疹和水痘、流行性腮腺炎等均有应用,临床中也取得了良好的治疗效果[7]。除儿科领域的应用,也有学者研究发现,重组人干扰素α-2b联合保妇康栓对HPV感染患者进行治疗,可提高HPV转阴率,提升治疗效果[8]。重组人干扰素α-2b联合利巴韦林可治疗肝硬化,通过促进肝硬化患者AQP8和AQP9蛋白的表达,改善患者的肠道生理功能,提高肝硬化的治疗效果,且不增加药物不良反应[9]。

干扰素最常见的不良反应包括发热、疲乏、头痛和肌痛,一般在给药后72 h内恢复正常,上述症状与用药剂量和用药方式有关,其他可能出现感染、血液系统、免疫系统、内分泌系统、精神神经系统、心脏、呼吸及消化系统疾病等,其中皮肤系统疾病常见脱发、瘙痒、皮疹等,但多形红斑较罕见。有学者通过研究儿童和成人应用聚乙二醇干扰素治疗后,发现其不良反应发生的种类和程度均有所不同,成人出现的不良反应主要为体温升高,其次为关节肌肉酸痛、头痛、乏力、纳差、恶心、呕吐、全身不适、大便次数增加、胃部不适、眼胀、眼眶痛、皮疹、脱发、心慌、出汗、咽部发痒、嗜睡、烦躁、口干舌燥、睡眠欠佳、呃逆、耳鸣、消化不良和腹胀等[10]。国内有学者曾报道长效干扰素的相关不良反应,提示长效干扰素制剂中存在导致不良反应的成分,也有学者在应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗中出现重症多形红斑型皮疹[11-12]。通过对本例患者的分析,提示重组人干扰素α-2b有出现多形红斑的情况,且在停药并给予抗过敏治疗后,上述症状逐步改善,提示药物超敏反应的可能性,同时研究资料显示,多种病毒,如EB病毒(EBV)、人疱疹病毒6(HHV6)、巨细胞病毒(CMV)、人免疫缺陷病毒(HIV)等均与药疹的发生密切相关[13],因此,多形红斑形成的机制仍需进一步研究。

综上所述,在应用干扰素的过程中,应引起临床工作者的高度重视,尽量做到早发现、早诊断、早治疗,在未来的研究中,通过用药剂量、用药方式等研究,期待降低或避免该药物不良反应的发生率和程度变化。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。