异甘草酸镁防治结肠癌化疗药物致肝损伤的药物经济学评价

李晨露,李慧华,陈燕,施晨波,钟玲

据2019年研究数据显示,我国结肠癌的发病率位居第二[1]。结肠癌患者常用的化疗方案是以嘧啶类联合铂类为基础的化疗方案,如mFOLFOX6(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)[2]。研究报道,抗肿瘤药物是诱发药物性肝损伤(DILI)的常见药物之一,约占所有药物性肝损伤的9.75%[3]。其表现形式不一,常见的有奥沙利铂引起肝窦损伤,氟尿嘧啶引起炎性反应等[4-6]。若患者在化疗过程发生DILI会影响治疗周期及治疗剂量,降低化疗的有效率,严重时可造成疗程中断,从而增加患者的经济负担,因此如何安全、有效、经济地防治DILI是一个值得探索的问题[7]。目前临床应用较多的保肝药物有异甘草酸镁注射液及注射用还原型谷胱甘肽等。本研究筛选出我院使用异甘草酸镁或注射用还原型谷胱甘肽进行保肝治疗的结肠癌患者进行药物经济学方面比较,为临床合理用药提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性筛查法,在东南大学附属中大医院HIS系统中收集2016年1月—2019年12月住院病例,筛选病理诊断为结肠癌,采用mFOLFOX6方案化疗同时使用保肝药物的患者120例(对患者的化疗次数及疗程不作区分,符合纳入标准的单疗程住院病例即为1例)。纳入标准:(1)年龄18～75岁,预计生存期>3个月;(2)既往无肝炎病毒感染,无酒精性肝炎,无脂肪肝,无肝转移患者;(3)化疗前的生化指标:血清总胆红素(TBil)、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)均在正常值范围内。根据治疗方案不同将纳入研究的120例患者分为A组(异甘草酸镁组)61例和B组(还原型谷胱甘肽组)59例,2组患者性别比、年龄等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 A组与B组患者一般资料比较

1.2 方法 2组患者均采用mFOLFOX6方案化疗:奥沙利铂85 mg/m2静脉输注+氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注、之后2 400 mg/m2,输注46～48 h,每2周重复[2]。在此基础上,A组使用异甘草酸镁保肝治疗:异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴制药有限公司生产)200 mg混合10%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注,每天1次。B组使用还原型谷胱甘肽预防性保肝治疗:注射用还原型谷胱甘肽(重庆药友制药有限责任公司生产)1.2 g混合0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每天2次。2组患者的使用保肝药物治疗均无固定疗程。

1.3 观察指标 从医院HIS系统中提取数据,并对所有患者化疗前1天及给药结束后7 d肝功能指标的变化进行记录,并查阅每位患者在住院期间病程记录中有无症状和体征变化。

1.4 保肝效果评定标准 患者化疗结束后对肝功能损伤程度进行疗效评价,采用WHO化疗药物急性及亚急性毒性反应分度标准[8]:按ALT、AST、ALP、TBil水平分度(表2)。本研究将疗效分为3个等级:(1)显效:保肝治疗后肝功能损伤程度为0度,无需推迟化疗周期或减量化疗药物;(2)有效:保肝治疗后肝功能损伤程度为Ⅰ度,无需推迟化疗周期或减量化疗药物;(3)无效:将保肝治疗后肝功能损伤程度仍为Ⅱ度及以上,或需推迟化疗周期或减量化疗药物。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

表2 肝功能损伤程度评判标准

1.5 成本计算 药物经济学研究的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本,本研究参照《中国药物经济学评价指南及导读》进行成本确认[9]。因直接非医疗成本和间接成本的复杂性而难以测算,以及隐性成本难以用货币准确测量,故本研究不包括直接非医疗成本、间接成本以及隐性成本,而仅纳入直接医疗成本包括药品费用、检验费用、住院费用(包括床位费、护理费以及诊疗费)[10-11]。本研究中的药品费用为预防性保肝药的费用。

1.6 经济学评价方法 本研究运用成本—效果分析(CEA)进行经济学评价,效果指标为疗效评价中的总有效率(%),评估结果使用增量成本—效果比(ΔC/ΔE)表示。药物经济学研究中收集的数据及设定的参数具有不确定性,因此对具有不确定性的变量进行敏感性分析[12]。

1.7 敏感性分析 由于在药学经济学研究过程中分析数据存在着不确定性,往往研究结果与真实情况存在一定偏差,为保证结果的真实和有效,需进行敏感度分析验证不同假设因素对结果的影响程度[12]。鉴于医疗改革逐步深化,我国药物价格呈现逐步下降趋势已成必然,而检验费用、住院费用等会增长,因此本研究假设药品费用下降15%,检验费用及住院费用分别增加10%,进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 A组总有效率为83.61%,高于B组的67.80%(χ2=4.091,P=0.043),见表3。

表3 A组与B组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 成本—效果分析 A组与B组不同治疗方案的成本—效果比与增量成本—效果比提示,B组更具有经济学优势,见表4、表5。

表4 A组与B组方案人均成本比较

表5 A组与B组方案成本—效果分析

2.3 敏感性分析 调整后A组总费用仍高于B组,但C′/E′小于B组。ΔC′/ΔE′小于ΔC/ΔE,表明当药品费用下降、检验费用及住院费用上涨,A组较B组敏感性更具优势,见表6、表7。

表6 A组与B组方案调整后人均成本元)

表7 A组与B组方案敏感性分析

3 讨 论

随着对抗肿瘤药物体内代谢途径的不断深入研究,人们已知晓肝脏易受抗肿瘤药物的损伤,因为其经肝脏代谢的过程中引起了肝细胞损伤、变性、坏死以及胆汁淤积,严重时甚至诱发肝功能衰竭[3]。抗肿瘤药物引起的相关性急性肝损伤预后多数良好,但发生DILI会损害患者身心健康并造成经济损失[12]。因此开展抗肿瘤药致肝损伤治疗方案的经济学评价具有社会效益。在临床上,常用的保肝药物制剂包括解毒抗氧化药物、甘草酸制剂、肝细胞膜保护剂以及利胆降酶药物[7]。在一些未涉及异甘草酸镁的药物经济评价方案中,还原型谷胱甘肽在此类文献中多为优势方案。异甘草酸镁的作用包括抗炎、保护肝细胞膜和抗生物氧化等,其促使肝功能的恢复程度,恢复速度方面均有优势。

本研究对异甘草酸镁组与还原型谷胱甘肽组的疗效和经济学效果进行评价,结果表明异甘草酸镁的有效率高于还原型谷胱甘肽组。在成本—效果和增量成本—效果的比较分析结果显示,还原型谷胱甘肽更具有经济学优势。但在敏感性分析中,费用调整后的成本—效果与增量成本—效果分析显示,当药费下降时,异甘草酸镁敏感性更具优势。由此可见,异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽均可防治化疗药物引起的肝损伤,但还原型谷胱甘肽更加经济。在临床治疗过程中,药物的选择需考虑疗效、治疗成本等,也需结合患者的实际情况合理选择药物。

本研究仍存在一些局限性,包括:(1)入组样本数量较少,数据可能存在偏差;(2)本研究属单中心研究,大部分成本数据来源于2016—2019年医院住院患者的收费信息,成本数据缺乏一定代表性;(3)评价方法较单一,因本研究为回顾性分析,且距今时间较长、跨度较大,难以获得患者更多效用资料,无法进行成本—效用分析佐证结论;(4)患者实际用药较复杂,主观因素太多,如身体情况、主治医师的用药习惯等,差异性较大。因此呼吁临床多开展多中心、多样本量、随访时间长的前瞻性药物经济学研究进行评价更佳。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。