头孢菌素类和氟喹诺酮类引起胃肠道或心血管不良反应报告54例分析

王时云,罗春阳,彭国茳,周建军,杨玉琳

头孢菌素类抗菌药物主要通过干扰细菌细胞壁主要成分肽聚糖的合成从而发挥抗菌作用[1],这一类药物多属典型的时间依赖性抗菌药物,头孢菌素类抗菌药物为目前临床治疗多类细菌感染疾病的常用抗菌药物,该类药物的杀菌能力较强,且具有耐青霉素、抗菌谱广等优点。而氟喹诺酮类抗菌药物是人工合成的抗菌药物,通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用,且为浓度依赖型抗菌药物,莫西沙星和左氧氟沙星为每天1次给药,具有使用方便、价格低廉、与其他药物无交叉反应等优点,肺组织和呼吸道分泌物中浓度较高,多国的社区获得性肺炎指南中均有推荐[2-3]。

氟喹诺酮类抗菌药品不良反应(ADR)有一定浓度依赖性,胃肠道反应是最常见的不良反应[4]。主要表现为恶心、呕吐、腹泻及腹部不适等,一般可耐受或停药后即可消失,但氟喹诺酮类药物引起低钾血症患者Q-T间期延长的不良反应较常见,继而诱发尖端扭转室性心动过速(TdP)。头孢菌素类引起心血管及胃肠道不良反应发生率也较高,有研究对头孢菌素类引起严重不良反应调查分析发现该类药物引起严重胃肠道不良反应排第2名,占比达25.33%,引起红细胞减少、血小板减少及白细胞减少等占比也达12%,其次也存在心悸、血压下降等表现[5]。氟喹诺酮类和头孢菌素类抗菌药物均为临床常用的重要抗菌药物,活性强、毒性低、抗菌谱广且品种多。但近年来随着广谱抗菌药物在临床长期广泛使用,头孢菌素类和氟喹诺酮类的不良反应报道越来越多,前期对抗菌药物引起肠道菌群平衡失调的研究发现,可能与心血管方面的不良反应有关,因此本文对2016年7月1日—2021年6月30日湘南学院附属医院发生的54例头孢菌素类和氟喹诺酮类引起的心血管及胃肠道不良反应的报告作一回顾性分析,旨在了解 ADR发生规律,同时重点分析这两类临床常用抗菌药物引起心血管及胃肠道不良反应的特点,以期进一步为合理用药、药物警戒提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

利用湘南学院附属医院ADR上报系统,包括网络、电话、纸质记录3种不同上报途径收集2016年7月1日—2021年6月30日上报的ADR,筛选出使用头孢菌素类和氟喹诺酮类引起的ADR 54例,按年龄、性别、药品类别、给药途径、原患疾病、ADR发生时间及预后等进行统计,并归纳与分析。

2 结 果

2.1 一般资料 54例ADR患者中,男性占比较多,年龄>40岁人群居多,见表1;原患疾病情况以肺部感染居多,见表2。给药途径均为静脉滴注。

表1 性别与年龄分布情况 (例)

表2 原患疾病情况

2.2 涉及头孢菌素类和氟喹诺酮类的类别和种类 头孢菌素类引起心血管和胃肠道不良反应最多的是头孢哌酮钠舒巴坦钠,而氟喹诺酮类最多的是左氧氟沙星,见表3。

表3 涉及头孢菌素类和氟喹诺酮类的类别和种类

2.3 不良反应发生时间 54例不良反应中,ADR发生时间在第1天的多见(23例),其中以给药10 min内发生ADR的最高(13例);其次是发生在给药>5 d(15例),主要是头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血酶原时间延长和腹泻及骨髓抑制等不良反应,见表4。

表4 ADR发生时间

2.4 头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物所致心血管及胃肠道不良反应的临床表现 心血管不良反应的临床表现多为胸闷、凝血酶原时间延长及心动过速或心率加快等,其中头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的心血管不良反应发生率最高,主要是胸闷和凝血酶时间延长。胃肠道不良反应的临床表现绝大部分患者有恶心、呕吐、腹痛及腹泻等,其中左氧氟沙星和头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的胃肠道不良反应发生率最高,主要是恶心、呕吐,见表5、表6。

表5 头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物致心血管 不良反应的临床表现

表6 头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物致胃肠道不良反应的临床表现

2.5 过敏史、预后和转归 54例头孢菌素类和氟喹诺酮类出现心血管及胃肠道ADR的病例只有1例既往发生过ADR,在发生心血管和胃肠道不良反应的过程中伴明确药物过敏表现(如发痒、皮肤潮红、皮疹、过敏性休克等)9 例,占总病例数的16.67%;不良反应结果痊愈17例,好转37例。经停药及对症处理后,绝大部分在1 d内好转或缓解(79.63%),其中在30 min内缓解或好转24例(44.44%),1 h内好转6例(11.11%),1 d内好转或缓解13例(24.07%);1～3 d内好转或痊愈5例(9.26%);3～5 d内好转或痊愈6例(11.11%)。

3 讨 论

3.1 患者基本情况与不良反应发生时间 通过表1可知,发生心血管不良反应的男生是女生的1.25倍,男生比女生多,但无明显差异,表明氟喹诺酮类和头孢菌素类这两类药物引起心血管和胃肠道不良反应与性别无关;从年龄分析,40岁以上的中老年41例,发生率为75.93%,明显高于其他年龄组,与相关报道一致[6]。这表明氟喹诺酮类可能不能用于18岁以下人群,也可能与此年龄段的人体开始出现组织器官功能减退及神经内分泌和代谢变化,导致对该类药物作用的敏感性增高,同时机体的适应性下降等有关,亦提示对此年龄段患者用药时要加强观察,以便及早发现可能的不良反应并及时对症处理[7]。

由表2可知,发生心血管及胃肠道不良反应的原患疾病主要是呼吸系统疾病(肺部感染、支气管炎、慢性阻塞性肺病伴有急性加重及支气管肺炎等),可能是因为呼吸系统疾病是我国的常见病和多发病。我国社区获得性肺炎常见致病菌包括非典型病原菌(特别是支原体)、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及军团菌等[8]。而我国医院获得性肺炎常见病原菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等[9]。而头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物具有抗菌谱广、杀菌力强、不良反应相对较小等优点,氟喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度[10]。且两者可覆盖呼吸系统常见病原菌,因此广泛用于呼吸系统疾病,相对观察和报道的不良反应病例较多。

表4显示,不良反应的发生时间以1 d内为主,有23例(42.59%),尤其以发生在给药10 min内(24.07%)和10～30 min内(9.26%)居多。用药途径全部为静脉滴注,因而临床静脉应用头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物时,应在用药初期(给药30 min内,尤其是给药10 min内)密切观察患者情况;同时,还需警惕迟发的不良反应,既往有食物或药物过敏史的患者要延长用药后的观察时间,同时调整适当的给药速度,避免或减少不良反应的发生;老年人可能伴随组织器官功能减退,要特别关注,减少不良反应。

3.2 发生心血管和胃肠道不良反应类别与品种 由表3可见,引起心血管和胃肠道不良反应的头孢菌素类抗菌药物33例,头孢哌酮钠舒巴坦钠26例(78.79%)比例最高,其次是头孢西丁5例(15.15%),头孢呋辛和头孢他啶各1例,存在明显的类别差异;这可能与药物本身有关,但也与头孢哌酮钠舒巴坦钠临床广泛应用、相应研究较多有关,但该药发生心血管及胃肠道不良反应的机制还有待进一步深入的研究。引起心血管和胃肠道不良反应的氟喹诺酮类抗菌药物有21例,品种只有左氧氟沙星和莫西沙星,左氧氟沙星比例最高。这可能与我院左氧氟沙星较莫西沙星有价格的优势且临床应用更广泛及存在部分不合理用药情况相关。

3.3 心血管和胃肠不良反应的主要临床表现 由表5可见,头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物导致的心血管不良反应临床表现以胸闷最常见(30.95%);其次为凝血酶原时间延长(23.81%);尚有心动过速或心率加快、骨髓抑制(白细胞减少、中性粒细胞减少)、血压下降的表现,部分伴有过敏性休克。一般症状较轻,但也存在7例严重的不良反应。既往研究中99例药物致心血管反应中发现,以抗感染药物为主[11],临床表现与本研究相似。第1例为输注左氧氟沙星约1 h后出现胸闷、血压下降、心率加快、畏寒、发热、气促及皮疹伴瘙痒;第2例为头孢西丁输注5 min后出现血压下降、心率加快、冒冷汗、脸色苍白、全身不适及发热。第3例为输注左氧氟沙星约40 min后,患者出现全身麻木、胸闷及心率加快等症状。第4例为输注头孢哌酮钠舒巴坦钠针10 min后,患者出现咳嗽、气促,呼吸困难,胸闷,唇稍发绀,伴双前臂瘙痒,未见红疹。第5例为哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星抗感染治疗,第2天输注哌拉西林钠他唑巴坦钠后出现高热,考虑药物热。第6例为头孢哌酮钠舒巴坦钠针抗感染治疗16 d后抽血回报凝血功能危急值(凝血酶原时间75.8 s),伴肾功能损害加重(肌酐546.8 μmol/L)。第7例为患者因糖尿病足予以哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星抗感染治疗,19 d后复查血常规示骨髓抑制(中性粒细胞计数0.38×109/L)。心血管不良反应中出现严重不良反应以左氧氟沙星和头孢哌酮钠舒巴坦钠居多。发生时间有输注后1 h内即出现的严重不良反应的,也有给药数天后出现凝血功能、骨髓抑制和肾功能受损,因此临床采用头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物治疗的患者应被告知1 h内密切观察ADR的常见症状/体征(如心悸、胸闷、心率加快及血压下降等),同时要告知临床医师长期使用需密切复查肝肾功能和凝血功能,防止长期使用广谱抗菌药物导致的迟发型的不良反应,以便第一时间了解并尽快采取相应措施。

心血管不良反应中以头孢哌酮钠舒巴坦钠多见,且凝血酶原时间延长最多,这就是导致头孢哌酮引起低凝血酶原血症或出血的原因[12]。因此需提醒临床医师长期使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的患者需合用维生素K预防。本次调查的病例中就有3例出现双硫仑样不良反应,1例合并使用了含酒精的藿香正气水,2例饮酒导致。因头孢哌酮会引起戒酒硫样的反应,因此,临床采用头孢菌素类治疗的患者,用药期间及治疗结束后72 h内不得饮酒并避免摄入含酒精的饮料及中成药,加强用药教育。

由表6可见,头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物导致的胃肠道不良反应临床表现以恶心最常见(41.30%);其次为呕吐(36.96%);尚有腹痛、腹泻、上腹部不适的表现,部分伴有过敏表现。一般症状较轻,但也存在3例严重的不良反应。第1例为5岁的患儿在输注头孢哌酮钠舒巴坦钠针约2 min左右突然出现咳嗽,调慢滴速仍未缓解,并咳嗽加重、伴恶心、呕吐、面部及全身皮肤潮红。第2例为滴注左氧氟沙星注射液10 min左右出现剧烈腹痛、全身冒冷汗、呼吸急促。第3例为输注左氧氟沙星氯化钠后1 h左右患者出现头晕、恶心、寒战、高热等症状。胃肠道不良反应较常见,一般症状较轻,但也出现以上严重的不良反应,应密切观察用药反应,做好急救准备。

3.4 药物过敏与心血管不良反应 本次调查中,在心血管和胃肠道不良反应发生的过程中伴有明确药物过敏表现9例(16.67%),其中8例为头孢菌素类,只有1例为氟喹诺酮类,既往有药物过敏史1例(1.85%),表明心血管和胃肠道不良反应可能与药物的致敏性相关;而无既往药物过敏史的病例9例,提示即使无过敏史者亦不能排除发生心血管和胃肠道不良反应及过敏反应的风险。因此,应用头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物前必须详细询问患者的过敏史及心血管方面疾病史,尤其是头孢菌素类,给药前必须对患者是否有既往头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史进行详细咨询。有青霉素类、其他β-内酰胺类抗菌药物及其他药物过敏史的患者,有明确应用指征时应谨慎使用。如在给药治疗过程中发生过敏反应,须立即停药。即使无过敏史且皮肤试验阴性,亦应密切观察患者的用药反应,做好急救准备。

综上所述,头孢菌素类和氟喹诺酮类抗菌药物广泛用于临床,不合理使用会引起不良反应,因此临床需加强这两种药物的合理用药管理[13]。临床对头孢菌素类和氟喹诺酮类药物所致的心血管不良反应应予以充分重视,结合药物的药效药动学特点,在保障临床疗效的同时尽量将其不良反应降至最低,特别是心血管及胃肠道不良反应,保证临床用药安全。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。