新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性HBV感染者肝病进展中的作用

王源 刘怀鄂 丁洁 王晴晴 王爱丽 孙慧 曹惠

摘要：抗病毒治疗是国内外慢性乙型肝炎管理指南中改善预后的基础治疗措施。但对于转氨酶正常的慢性HBV感染者，准确评价肝炎进展程度，筛选合适的需要抗病毒的患者成为临床难题。为了能够客观、准确的评价此类患者肝脏炎症活动程度，除了开展传统的肝组织活检外，越来越多的无创评估指标被人们所关注。本文将近年来研究中发现的能够反映正常转氨酶水平的慢性HBV感染者肝脏炎症和/或纤维化程度的新型血清学指标进行综述，希望为此类患者抗病毒决策提供参考。

关键词：乙型肝炎， 慢性； 血清学； 转氨酶类

基金项目：云南省高层次卫生人才项目（H-2017071）；    云南省教育厅科学研究基金项目（2021J0239）

Role of new serological markers in evaluating the progression of liver disease in patients with chronic HBV infection and normal aminotransferases

WANG Yuan1， LIU Huaie1， DING Jie2， WANG Qingqing2， WANG Aili1， SUN Hui1， CAO Hui1. （1. Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650032， China; 2. Department of Hepatology， The Third Peoples Hospital of Kunming， Kunming 650032， China）

Corresponding author：

LIU Huaie，liuhuaie@163.com （ORCID：0000-0003-0962-2474）

Abstract：

Antiviral therapy is the basic treatment method for improving prognosis recommended in the management guidelines of chronic hepatitis B in China and globally. For patients with chronic HBV infection and normal transaminases， it is difficult in clinical practice to accurately evaluate the progression of hepatitis and identify suitable patients who need antiviral therapy. In order to objectively and accurately evaluate the degree of liver inflammatory activity in such patients， more and more noninvasive evaluation indicators have been used in addition to conventional liver biopsy. This article reviews the new serological indicators that can reflect the degree of liver inflammation and/or fibrosis in patients with chronic HBV infection and normal aminotransferase levels， hoping to provide a reference for antiviral decision-making in these patients.

Key words：

Hepatitis B， Chronic； Serology； Transaminase

Research funding：

Yunnan Province High-level Health Talent Project （H-2017071）； Yunnan Provincial Department of Education Research Fund （2021J0239）

HBV感染呈世界性流行，全球约有20亿人曾经感染过HBV，其中2.4亿人转变为慢性感染者。我国肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中，与HBV感染密切相关的患者分别为77%和84%［1］。国内外指南均将抗病毒治疗确定为CHB患者治疗的基础［1-3］，但由于大多数患者当前抗病毒药物无法实现完全治愈，评价患者肝炎进展程度，筛选合适的抗病毒治疗患者成为抗病毒治疗策略的重点。尤其对于转氨酶正常的患者，由于缺乏直接有效的肝臟炎症和纤维化的评估指标，这部分患者的抗病毒决策更加困难。除了有创的肝活检手段外，血清学指标在抗病毒人群筛选及评估方面的作用逐渐被人们所关注。本文将新型血清学指标在指导慢性HBV感染者抗病毒决策过程中的作用及进展进行综述。

1 HBV病原相关标志物

1.1 HBcAb定量 血清中HBcAb是HBV既往感染和正在感染的重要标志，过去由于无法进行标准化的定量分析，临床通常仅用于筛查HBV感染。随着抗-HBc定量试剂的应用，临床发现其与HBV感染者的肝脏炎症活动程度密切相关［4］。Wang等［5］在基于791例ALT正常（ALT＜40 U/L）患者中的研究发现，血清HBcAb的定量水平与慢性HBV感染者的肝脏炎症活动程度密切相关。Zhou等［6］在655例未接受治疗的CHB患者的研究中发现，在转氨酶正常的HBeAg阳性的CHB患者中，HBcAb水平预测中重度炎症（≥G2）的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.87，最佳截断值为4.67 logIU/mL；在HBeAg阴性的CHB患者中，HBcAb水平预测中重度炎症（≥G2）的AUC为0.75，最佳临界值为4.47 logIU/mL；其研究结果还表明血清HBcAb水平与转氨酶正常的肝脏炎症程度的相关性优于ALT。随后Wu等［7］在452例ALT＜2倍正常值上限（ULN）的HBV感染者进行的抗病毒决策的模型研究中再次验证了上述结果，并基于AST、HBcAb和肝硬度值开发了一种新型AAF指数，该指数在评估中度及以上炎症（≥G2）或纤维化（S≥2）的AUC为0.876。目前的相关研究表明，HBcAb可以用于慢性HBV感染者肝脏炎症活动度的评估，尤其对于转氨酶正常的慢性HBV感染者的抗病毒对象筛选具有重要临床意义。但相关研究的诊断模型其AUC均在0.8左右，还有待进一步的提高。

1.2 HBcrAg HBcrAg是由HBeAg、HBcAg和HBeAg形成前的中间产物P22cr蛋白组成的一种新型HBV感染血清标志物［8］。在早期Wong等［9］研究发现，HBcrAg与CHB患者肝组织炎症活动度和纤维化程度相关，肝脏组织炎症活动度和纤维化程度相对严重的患者其血清中HBcrAg水平也相对要高。随后在Zhang等［10-11］研究中发现，HBcrAg表达水平与HBV感染者的免疫耐受状态密切相关，HBcrAg表达下调时更倾向于免疫激活状态，出现肝组织损伤和纤维化进展，其相关研究中发现，对于HBeAg阴性CHB患者，血清HBcrAg预测肝脏组织病理学分级≥G2和分期≥S2的AUC分别为0.807和0.799。而对于HBeAg阳性患者，血清HBcrAg水平预测患者肝脏组织病理学分级≥G3和分期≥S3的AUC分别为0.722和0.739；Tada等［12］在一项529例未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者的长期随访的研究中，发现HBcrAg≥3.7 log IU/mL的患者会增加进展为肝硬化的风险，因此HBcrAg是肝硬化发展的一个独立预测因子。此外，陈恩强等［13］的研究表明，HBcrAg在评价CHB抗病毒效果、预测核苷（酸）类似物治疗患者停药后的复发风险等方面也有重要价值。虽然HBcrAg在HBV感染者肝脏炎症及纤维化进展中的机制尚不完全清楚，但这些研究均提示HBcrAg可以作为一项独立于转氨酶水平之外的肝脏炎症及纤维化预测因素，对于正常转氨酶水平慢性HBV感染者的抗病毒适合人群筛查具有较大的应用空间。

1.3 HBV RNA HBV RNA作为近年来新发现的HBV存在的病原形态，HBV RNA与HBV感染相关肝脏炎症及纤维化的研究也逐渐受到关注。Wang等［14］研究发现，血清HBV RNA水平与肝脏炎症和纤维化分别存在正相关，血清HBV RNA水平在2.45 log拷贝/mL时可以区分轻度肝脏炎症（G1）和明显肝脏炎症（G≥2）。黄晨璐等［15］近期在ALT水平正常或轻度升高的CHB患者中的研究表明，血清HBV RNA对肝脏明显炎症（G≥2）具有较好的诊断价值，并且在HBeAg阴性CHB患者中，基于HBV RNA、GGT和血小板计数建立的诊断模型RGP在区分无或轻度炎症（G≤1）与明显炎症（G≥2）的AUC为0.86。HBV RNA作为HBV复制周期的重要环节，与病毒的清除过程和机体免疫状态密切相关，有可能作为当前正常转氨酶水平患者肝脏炎症评估指标不足的有益补充。

2 肝纤维化相关标志物

2.1 GP73 GP73是主要表达在上皮细胞表面的一个高尔基体膜蛋白，因其分子量为73 kD而命名为GP73。我国鲁凤民团队［16］研究发现血清GP73能够反映肝纤维化程度，是提示肝脏纤维化的良好标志物。Cao等［17］在492例CHB患者的研究中表明，GP73在CHB患者中诊断肝脏显著纤维化（S≥2）的准确性与肝硬度值（AUC=0.78）相当，显著高于APRI（AUC=0.67）和FIB-4（AUC=0.68）；且GP73在未经抗病毒治疗的CHB患者特别是对转氨酶水平正常的CHB患者诊断显著纤维化（≥S3）的AUC为0.76。Gatselis等［18］研究发现，GP73诊断肝硬化的AUC为 0.909，而GP73与无创模型APRI的组合诊断肝硬化的AUC为 0.925。此外，血清GP73水平也能一定程度反映肝脏炎症活动程度，Wei等［19］研究表明，血清GP73能够反映转氨酶水平轻度升高（ALT＜2×ULN）的CHB患者的肝脏炎症程度，血清GP73水平预测肝脏炎症≥G2的AUC为0.806。Yao等［20］基于GP73建立肝脏炎症活动的联合诊断模型HIM对于中度及以上炎症活动度（≥G2）诊断效能的AUC为0.898，值得注意的是，该模型对于转氨酶正常（ALT＜40 U/L）的CHB患者预测中度及以上炎症活动度的AUC也能达到0.873，比单独使用GP73高。以上研究表明，虽然目前研究仅提示GP73在显著纤维化（≥S3）或者中度及以上炎症活动度（≥G2）方面均有较高的诊断效能，但这并不影响其作为正常转氨酶水平慢性HBV感染者抗病毒决策的预筛指标，因为对于肝脏明显进展期的患者，其仍具有较高的诊断价值，对于这部分患者的筛查可以有效回避肝活检的有创检查。

2.2 miRNA-122（miR-122） miRNA是一类长度为21～25个核苷酸的非编码RNA，在正常细胞中参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。Miyaaki等［21］在非酒精性脂肪肝患者的研究中显示，血清miR-122水平与肝纤维化程度呈负相关，即肝纤维化程度越重血清miR-122水平越低，原因可能是由于肝纤维化程度重的患者正常肝细胞数量减少导致血清miR-122水平下降，其抗肝纤维化作用减弱而使肝纤维化加重。Fang等［22］研究发现，血清miR-122可用于筛查HBV感染者，血清miR-122表达水平与肝病进展相关。Cheng等［23］在ALT水平正常或轻度升高的CHB患者中的研究表明，miR-122在提示肝脏中度及以上炎症或纤维化的AUC为0.877，截止值为13.38。高敏等［24］在202例未经治疗的乙型肝炎和丙型肝炎的研究中发现，miRNA-122与血清紫藤紫胶凝集素阳性Mac-2-结合蛋白［Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein， WFA（+）-M2BP］聯合预测肝纤维化程度（S≥2）的AUC＞0.9。上述相关研究提示，在非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎中，miR-122对于肝纤维化程度的判读均有较好的价值，有可能用于正常转氨酶水平HBV感染者肝纤维化程度的评估及抗病毒决策，但临床上仍需要更多的临床研究验证。

2.3 WFA（+）-M2BP WFA（+）-M2BP是由Mac-2-结合蛋白和对M2BP具有特定亲和力并能改变蛋白结构的紫藤多花植物凝集素组成的，由肝细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌的细胞外基质组分。Kuno等［25］在基于慢性病毒性肝炎的研究中首次报道了其作为一种新型肝纤维化诊断标志物的价值。相关研究［26］显示WFA（+）-M2BP在评估慢性丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎等疾病中的肝纤维化程度具有重要意义，近年来WFA（+）-M2BP在慢性乙型肝炎人群中对肝纤维化评估的作用也陆续被报道。Kamada等［27］的研究结果显示，WFA（+）-M2BP诊断慢性肝炎患者中度及以上肝纤维化（≥S2）的AUC为0.758。Feng等［28］的Mate分析中也得出类似结论，表明WFA（+）-M2BP在预测肝硬化、重度肝纤维化（≥S3）和中度肝纤维化（≥S2）的AUC分别为0.88、0.82、0.79。Mak等［29］研究发现，高血清WFA（+）-M2BP水平可使CHB患者持续性晚期纤维化或肝硬化风险增加超过两倍。高敏等［24］的研究发现，miR-122与WFA（+）-M2BP联合预测肝纤维化程度的AUC＞0.9。相关研究均提示，血清WFA（+）-M2BP在诊断中度（≥S3）以上肝脏疾病的肝纤维化及肝硬化时均有较高的参考价值。但对于纤维化程度较低（S1～S2）的肝炎诊断，尤其是正常转氨酶水平HBV感染者的纤维化程度判定尚需更多的临床资料研究。前文中其与miR-122联合模型在纤维化判读中的良好效果可以为提高预测效能的改良提供借鉴。

2.4 几丁质酶3样-1 （CH3L-1） CH3L-1是一种分泌蛋白，可以调节细胞增殖、凋亡、分化，还参与胚胎发育、炎症，近年研究表明CH3L-1是肝脏纤维化进展的标志物。Mushtaq等［30］基于CHB和慢性丙型肝炎患者的研究显示，CH3L-1蛋白随着纤维化阶段的进展而逐渐增加，Jiang团队［31］研究的结果同样表明，AIH患者从肝纤维化发展为肝硬化再到肝癌血清CHI3L1水平逐渐升高，在区分轻度纤维化（S1）和显著肝纤维化（≥S2）的AUC为0.97，最佳臨界值为68.75 ng/mL，其灵敏度、特异度分别为95.2%、89.7%。Huang等［32］基于ALT＜2×ULN的CHB患者的研究结果显示CH3L-1水平诊断显著肝纤维化（≥S2）的AUC为 0.94，诊断进展期肝纤维化（≥S3）的AUC为0.96。Yan等［33］在680例CHB患者中基于CH3L-1构建了模型，该模型在诊断ALT＜2×ULN CHB患者纤维化方面优于APRI、FIB-4、Forns指数和Hui模型。从当前的研究结果来看，CH3L-1是评估肝纤维化进展程度非常有价值的血清学标志物之一，尤其是前期纤维化进展相关研究中出现的优异诊断效能有可能成为正常转氨酶水平HBV感染的抗病毒人群筛选的高效指标。

2.5 血清人尾肢同源蛋白2（people end limb homologous protein 2，pygo2） 血清pygo2是新发现的Wnt信号通路片段，可在细胞增殖分化、基因转录及炎症反应中发挥重要作用［34］。朱传龙等［35］在慢性丙型肝炎患者的研究中发现，血清pygo2水平与肝纤维化分期呈显著正相关，分别以血清pygo2水平≥69.1 ng/mL、≥83.9 ng/mL和≥109.60 ng/mL为诊断显著肝纤维化（S2）、进展期肝纤维化（S3）和肝硬化（S4）的截断值时，其AUC值分别为0.88、0.90和0.88。近期于丽华等［36］基于345例CHB患者做了类似研究，表明pygo2诊断显著纤维化（≥S2）的临界值为78. 65  μg/L时，AUC为0.829，若联合M2BPGi（临界值为1.01 g/L）时其灵敏度为90.59%，AUC为0.908。尽管pygo2参与HBV感染者肝纤维化进展过程的机制尚不明确，但血清pygo2水平判断肝纤维化程度的价值值得关注，特别是联合M2BPGi时诊断肝纤维化的准确度有非常高的临床应用前景。

3 肝脏炎症相关标志物

3.1 程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death-1 ligand，PD-L1） PD-1是一种重要的免疫抑制分子，与其配体PD-L1相互作用后，在中枢及外周免疫耐受、移植免疫、肿瘤免疫逃逸、自身免疫性疾病中发挥至关重要的作用，近年PD-1/PD-L1表达水平在提示肝脏炎症方面的作用也逐步被凸显。众多学者［37］在自身免疫性肝炎患者中发现，血清PD-1/PD-L1表达水平与肝脏炎症分级密切相关，无论活动期还是缓解期肝炎患者肝组织 PD-1表达阳性率与血清TBil（r=0.996，P＜0.001）、AST（r=0.989，P＜0.001）、ALT（r=0.995，P＜0.001）均呈正相关。后研究者［38］发现PD-1/PD-L1在CHB中也是如此，外周血中PD-1/PD-L1的表达量与CHB患者肝损伤程度、炎症反应程度等密切相关。邓敏等［39］在103例HBV感染者中的研究发现，在基于PD-1的预测模型中，PD-1/PD- L1 水平预测显著肝脏炎症（≥G2）的AUC=0.865，95%CI为 0.784～0.924，临界值为 88.3。研究表明PD-1可作为一个潜在反映肝组织损伤、预测肝脏炎症分级的血清学标志物，虽然在CHB尤其是正常转氨酶患者中的研究还比较少，但其在肝脏炎症疾病评估中的优异表现提示，其有可能用于缺乏有效的血清学炎症评估指标的正常转氨酶慢性HBV感染者的炎症评估和抗病毒决策。

3.2 血清铁蛋白（serum ferritin，SF） SF是去铁蛋白和铁核心Fe3+形成的复合物，除了传统用于判断机体是否缺铁或铁负荷过多，其在提示肝脏炎症方面的作用近年来也逐渐受到关注。Rujeerapaiboon等［40］研究发现SF与CHB活动度显著相关，齐宁霞等［41］研究表明，肝脏炎症程度越严重，SF水平升高越显著。国内学者研究结果显示，SF评估患者肝脏显著炎症（G≥2）的AUC为0.853，后进一步在110例转氨酶正常或轻度异常（ALT＜2×ULN）患者中的研究表明，当CHB患者血清铁蛋白含量为158 μg/L时，评估CHB患者肝脏显著炎症（G≥2）的AUC为0.810，特异度和灵敏度分别为81.72%、75.84%。闫圆等［42］采用包含SF在内的联合检测因子模型预测乙型肝炎肝硬化患者并发原发性肝癌的AUC为0.859，其灵敏度为80.07%、特异度为86.02%。以上研究表明，SF水平可以反映肝脏炎症活动状态，虽然在临床研究中评估炎症活动度的效能和灵敏度仍有待提高，但作为一项已常规开展的临床检测项目，具有值得关注的应用前景。复合模型的引入有可能成为解决这一问题的新思路，但仍需要更多的临床研究验证。

4 问题与展望

综上所述，相关研究表明，包括HBcAb、miR-122、WFA（+）-M2BP在内的新型血清学指标都能够一定程度的反映正常转氨酶水平慢性HBV感染者肝脏炎症和/或纤维化程度，可以作为此类患者抗病毒决策的参考指标。但也从相关研究中发现，这些新型血清学指标除了存在试剂推广的困难外，大多数指标单独用于正常转氨酶水平慢性HBV感染者的抗病毒决策效能都还非常有限。结合前期CHB肝纤维化的无创诊断模型的研究经验，引入新型血清学指标的组合式模型的研发可能更具有现实意义［43］。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王源负责文献检索及文章撰写；丁洁、王晴晴、王爱丽、孙慧、曹惠负责文献的查找与总结;刘怀鄂负责文章修改及审定。

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收稿日期：

2022-07-12；录用日期：2022-09-02

本文编辑：林姣