高正常ALT慢性乙型肝炎患者应否启动抗病毒治疗

李欣洁　沈弢　庄辉

摘要：现行指南建议对ALT升高和HBV DNA 阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者给予抗病毒治疗。但越来越多的研究表明，血清高正常ALT（0.5～1倍正常值上限）慢性HBV感染者的肝组织可见显著坏死炎症和/或纤维化，并存在进展性肝病如肝硬化、肝细胞癌、乙型肝炎相关并发症甚至死亡的风险。本文讨论了血清高正常ALT的定义、血清高正常ALT慢性乙型肝炎患者的临床和病毒学特点，以及对此类患者应否启动抗病毒治疗。关键词：乙型肝炎， 慢性； 丙氨酸转氨酶； 治疗学

Should antiviral treatment be initiated for chronic hepatitis B patients with  high-normal

alanine aminotransferase？

LI Xinjie， SHEN Tao， ZHUANG Hui. （Department of Microbiology and Center of Infectious Diseases， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

Corresponding author： ZHUANG Hui， zhuangbmu@126.com （ORCID： 0000-0001-9119-6325）

Abstract：Current guidelines recommend antiviral treatment for chronic hepatitis B （CHB） patients with elevated alanine aminotransferase （ALT） and positive HBV DNA. However， more and more studies have shown that CHB patients with high-normal ALT 0.5 to 1 times the upper limit of normal  have significant necroinflammation and/or fibrosis in the liver and the risk of progressive liver diseases such as liver cirrhosis， hepatocellular carcinoma， hepatitis B-related complications， and even death. This article discusses the definition of high-normal ALT  and the clinical and virological features of CHB patients with high-normal ALT， as well as whether antiviral treatment should be initiated for such patients.

Key words：Hepatitis B， Chronic； Alanine Transaminase； Therapeutics

2012年以前，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）抗病毒治療的适应证包括：（1）高HBV DNA水平，即HBeAg阳性，HBV DNA>2×10⁵IU/mL；HBeAg阴性，HBV DNA>2×10⁴IU/mL; （2） 高血清ALT水平，即ALT >2倍正常值上限（ULN）；（3） 肝组织有显著组织病理学改变或肝失代偿［1-5］。但随着对CHB治疗研究的深入、对抗病毒药物安全性和有效性的进一步认识、药物可及性的不断提高，以及为实现世界卫生组织 （WHO） 提出的“到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标［6］，CHB的抗病毒治疗适应证逐渐下调。

最近，我国发布了新版CHB防治指南［7］，建议对血清 HBV DNA 阳性、ALT 持续异常 （>ULN），且排除其他原因所致的CHB患者给予抗病毒治疗。然而，我国不同地区，甚至同一地区不同医院所采用的ALT ULN标准并不一致［8-9］。各国CHB指南、共识或专家意见所推荐的ALT ULN也存在差异（表1）。

由表1可见，目前国内外主要的CHB指南、共识或专家意见推荐的ALT ULN多为男35 U/L、女25 U/L或男30 U/L、女 19 U/L，仅EASL 2017年指南和APASL 2015年指南推荐ALT ULN男女均为40 U/L。但当ALT ULN定为40 U/L及以上时，常将患者进一步分为高正常ALT和低正常ALT，因该两组CHB患者的临床和病毒学特征存在明显差异。

1低正常和高正常ALT的定义

2015年APASL乙型肝炎管理临床实践指南［16］建议ALT ULN男女均为40 U/L，并定义ALT≤0.5×ULN为低正常；0.5～1×ULN为高正常；1～2×ULN为轻度升高；＞2×ULN为升高 （表2）。

在该指南发布前后，也有多篇关于低正常和高正常ALT定义的报道［17-23］（表3）。

2高正常ALT CHB患者的临床和病毒学特点

2.1肝组织学病变严重由表4可见，高正常ALT CHB患者多见有显著炎症或纤维化，或显著病理学改变的比例明显高于低正常ALT患者［17-19， 24-25］。

Li等［26］对23篇文献进行系统综述和荟萃分析，包括4 010例CHB患者，当ALT ULN为40 U/L时，ALT＜40 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度坏死炎症、显著肝纤维化和肝硬化者占比分别为33%、32%和3%；当ALT ULN为男30 U/L、女19 U/L时，ALT＜男30 U/L、女19 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度坏死炎症和显著肝纤维化者占比分别为12%和32%；而当ALT ULN定为20 U/L时，ALT＜20 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度坏死炎症、显著肝纤维化者占比分别为3%和21%，显著低于前两者。

2.2肝硬化和肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma， HCC） 发生率较高在中国台湾REVEAL-HBV队列［27］中，基线ALT在15～44 U/L的CHB患者的肝硬化和HCC发病率分别为1 144.1/10万人年和428.4/10万人年，其风险比分别为1.97和2.45，显著高于ALT＜15 U/L的HBV感染者 （P＜0.001）。Tseng等［28］对2 688例无肝硬化的HBsAg阳性患者进行14.7年随访发现，ALT为20～39 U/L的患者HCC发病率为411.5/10万人年，风险比为2.8，显著高于ALT＜20 U/L的患者 （P＜0.001）。同样，Yuen等［29］对820例CHB患者随访10年结果显示，当血清ALT ULN为男53 U/L、女31 U/L时，基線ALT为0.5～1 ULN的患者发生HCC的风险明显高于ALT＜0.5×ULN患者（P＜0.008）。此外，Ishiguro等［30］随访479例CHB患者10年发现，与基线ALT＜30 U/L的患者相比，基线ALT为30～69 U/L的患者发生HCC的风险高18.5倍（P=0.001）。

2.3并发症和肝炎再活动发生率高Yuen等［22］对3 233例CHB患者进行平均46.8个月的随访表明，血清ALT ULN为男53 U/L、女31 U/L时，基线ALT≥0.5×ULN患者发生并发症的风险显著高于基线ALT＜0.5×ULN患者 （P=0.001）。Nakazawa等［21］对136例ALT持续正常的HBsAg携带者平均随访（6.4±3.4）年，发现基线高正常ALT （20～40 U/L） 患者的累计肝炎再活动发生率明显高于基线低正常ALT （＜20 U/L）患者，分别为35.8%/10年和1.9%/10年。

2.4肝病死亡风险高Kim等［23］对韩国1990—1992年35～59岁的94 533例男性和47 522例女性体检人群随访9年发现，即使ALT在正常范围内 （35～40 U/L），无论性别如何，其基线水平与肝病死亡风险呈正相关，基线ALT为30～39 U/L的患者与基线ALT 在20～29 U/L和＜20 U/L的患者相比，其肝病死亡相对危险度（relative risk， RR） 显著升高，RR男性分别为9.5、2.9和1.0；RR女性分别为6.6、3.8和1.0。

2.5年龄、HBV DNA水平和基本核心启动子（basal core promoter， BCP） A1762T/G1764A突变率相对较高Lin等［20］对414例HBeAg阴性HBV携带者的基线临床和病毒学特点进行分析，血清ALT ULN为男40 U/L、女30 U/L，其中176例 （42.5%） 为低正常ALT （＜0.5×ULN），238例 （57.5%） 为高正常ALT，后者的年龄较大（41岁 vs 37岁， P<0.001）、血清HBV DNA水平≥104拷贝/mL率较高 （63.4% vs 47.5%，P<0.001）、BCP T1762/A1764突变率较高 （36.5% vs 24.2%， P=0.01）。年龄大、HBV DNA水平高、BCP A1762T/G1764A突变率高与发生HCC风险高有关［21，29，31］。

3高正常ALT CHB患者应否启动抗病毒治疗

将ALT ULN定为40 U/L始于上世纪70年代［32-35］，该ALT ULN可能被高估［36-38］：（1）当时测定ALT正常水平的“健康人群”，主要是医学生或供血员等，其所谓的“健康”只是无已知疾病，并非是真正的健康人群；（2）一些影响ALT的因素，如BMI、年龄、性别、酒精摄入、空腹血糖、重体力劳动、饮食和生活习惯、营养、身体代谢情况、用药情况、脂类或碳水化合物代谢异常，以及患者是否接受血液透析等均未被纳入；（3）肝脏健康状态未经肝活检证实 ；（4）当时全面系统的肝病诊断尚未建立，尚未发现HBV和HCV等，也未建立非酒精性脂肪性肝病的概念，参考人群中很可能包含肝炎病毒感染者和非酒精性脂肪性肝病患者等ALT升高的人群。

2002年，意大利学者Prati等［39］对1995—1999年6 835例初次供血者开展回顾性队列研究，包括3 927例 （男1 995例，女1 932例） HBsAg阴性、抗-HCV阴性、肝病风险低 （BMI、血清胆固醇、甘油三酯以及血糖水平正常，且无同时用药） ，另209例于1990—1999年初次供血，但发现抗-HCV阳性，其中131例为HCV RNA阳性，作为验证队列。研究结果表明，健康人群ALT ULN为男30 U/L、女19 U/L。2010年，韩国学者Lee等［40］对1 105 例（男643例，女462例） 肝活检证明肝脏正常 （有脂肪变的肝细胞＜5%，无明显炎症和纤维化） 的供肝者进行研究，中位年龄为男25岁，女30岁；中位BMI为男22.3 kg/m²，女21.4 kg/m²。结果显示，ALT ULN （97.5%分位）的男35 U/L、女26 U/L；参照Prati等标准，ALT ULN为男33 U/L、女25 U/L。

上述两项研究设计严谨，且入组的样本量较大，选择研究对象严格，排除了诸多可能影响ALT水平的因素。因此，多个国家的CHB指南、共识或专家意见不再沿用ALT ULN 40 U/L，而推荐ALT ULN为男30 U/L/、女19 U/L（表1）。

高志良等［41］对3 978例获得临床或功能性治愈的男性CHB患者ALT水平进行意向性分析表明，ALT中位值为29 U/L；遵循研究方案分析2 806例，ALT中位值为28 U/L；对911例获得临床或功能性治愈的女性CHB患者的ALT水平进行意向性分析，结果ALT中位值为19 U/L；研究方案分析610例，其ALT中位值为18.7 U/L。该研究再次印证ALT ULN定为男30 U/L、女19 U/L更符合临床实际，提示将ALT ULN定为40 U/L可能过高。

越来越多的研究［17-19，24-31］表明，高正常ALT的慢性HBV感染者的肝组织学病变严重，发生肝硬化、HCC、并发症和肝炎再活动和肝病死亡风险高，且年龄较大、HBV DNA水平和BCP A1762T/G1764A突变率相对较高。对这些慢性HBV感染者尽早启动抗病毒治疗，可获得更好的远期临床结局［42］。

慢性HBV感染者的ALT ULN与启动治疗的ALT阈值密切相关，但两者又不完全一致，前者用于评估肝组织病理学状况，后者用于判断是否启动治疗，两者的ALT值可能相同，也可能不同。例如：AASLD 2018年CHB指导［14］推荐的ALT ULN为男35 U/L、女25 U/L，但启动治疗的ALT阈值为男70 U/L、女50 U/L；APASL 2015年指南［16］推荐ALT ULN为40 U/L，但启动治疗的ALT阈值为80 U/L。而EASL 2017年指南［15］和我国2022年版指南［6］推荐的ALT ULN和启动治疗的ALT阈值是一致的。

韩国学者Lim等［44］报告，降低治疗的ALT阈值可显著减少HCC和肝病的发生。 我国学者Zhang等［44］报告，将治疗的ALT阈值降至男30 U/L、女19 U/L，可显著减少HBV肝病相关并发症和死亡，有助于早日实现WHO提出的HBV相关死亡下降65%的目标。此外，王皓等［45］应用中国消除乙型肝炎临床研究平台（CR-HepB）数据库，对其中3 640例未经治疗的CHB患者进行分析发现，与抗病毒治疗的ALT阈值≥40 U/L比较，将该阈值降至男30 U/L、女19 U/L，可新增39% （1 424/36 340） 抗病毒治疗患者。

WHO提出“到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标是：CHB和慢性丙型肝炎发病率减少90%，病死率减少65%，诊断率达到90%，治療率达到80%［6］。但据2023年5月26日疾病分析中心基金会发布的数据［46］，我国CHB诊断率仅为22.1%，治疗率仅为15%，与WHO提出的目标仍有相当大的差距。因此，我国除继续巩固新生儿乙型肝炎疫苗免疫、血液安全、安全注射和减少危害外，还应进一步扩大乙型肝炎筛查，提高诊断率；降低治疗标准，扩大CHB治疗，提高治疗率。

基于以上证据，有必要对高正常ALT慢性HBV感染者启动抗病毒治疗。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：李欣洁负责查阅文献，撰写文搞；沈弢审阅文稿；庄辉审审阅文稿并最后定稿。

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收稿日期：2023-08-06；錄用日期：2023-08-07

本文编辑：林姣

引证本文：LI XJ， SHEN T， ZHUANG H. Should antiviral treatment be initiated for chronic hepatitis B patients with  high-normal    alanine aminotransferase？［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1769-1774.

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