青蒿素衍生物或能辅助治疗肝癌

楼衷晗　包剑锋　过建春

人物档案

过建春：浙江大学医学院附属杭州市西溪医院主任中医师，浙江省名中医、省级名中医传承人项目指导老师，浙江中医药大学兼职教授，硕士生导师。

国家中医药管理局重点研究室副主任，浙江省中西医结合肝病学重点学科带头人，中华中医药学会肝胆病分会副主委，中国医师协会中西医结合分会肝病专委会副主委，省中医药学会肝病分会主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会委员，世界中医药学会联合会肝病专业委员会理事，省中医药学会理事。

发表包括SCI在内的文章50余篇，获得包括”浙江省科技进步一等奖“在内的各级奖项6项，主持科技部“十一五”“十二五”“十三五”攻关子项目等课题20余项。擅长乙肝、药物性肝炎、肝硬化、肝癌、重症肝炎、胆囊炎等肝胆系统疾病的中西医结合诊治。

青蒿素（ARS）是临床上常用的抗疟药物，其陆续开发出了青蒿琥酯（ART）、双氢青蒿素（DHA）、蒿甲醚等多种青蒿素衍生物还可能对包括肝癌在内的多种癌症具有治疗意义。其中ART和DHA是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，对人肝癌细胞有明显的抑制作用，而对非肿瘤正常肝细胞的毒性更低，且不易产生耐药性，具有成为治疗肝癌新药物的潜在性。

活性氧簇介导的细胞毒作用：青蒿素衍生物中的过氧化物在二价铁离子存在的条件下会导致氧化应激，引起细胞氧化性损伤，最终使肝癌细胞死亡。

1.细胞程序性死亡：细胞程序性死亡包括細胞凋亡、细胞自噬、铁死亡等。细胞凋亡是指在一定条件下，细胞遵循的有序的死亡。它是一个主动的过程，是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。癌变细胞作为生物体的功能异常细胞，细胞凋亡可将此清除，并且由新诞生的功能正常细胞替换。而研究发现青蒿素衍生物正是能够通过诱导各种内外途径从而导致细胞凋亡。

通俗的讲，细胞自噬就是细胞的自我吞噬，通过自噬作用，组织和细胞对自身不断地清理，以保持细胞的稳态平衡。这个作用类似于人用吸尘器清洁卫生，用以吸收房间内各种脏东西，从而保持室内清洁。而青蒿素衍生物可通过AMPK及mTOR信号通路来促进肝癌细胞自噬发生。

2.阻滞细胞周期：肿瘤细胞失控性无限增殖的原因之一便是细胞周期的失控。而将分裂旺盛的癌细胞阻滞于细胞周期的某一期间，这样细胞就不会持续增殖了。众多研究发现青蒿素衍生物通过各种相关蛋白诱导肝癌细胞周期阻滞于G1期或G2/M期，从而抑制了肝癌细胞增殖。

3.抑制肿瘤血管生成、侵袭和转移：肿瘤血管生成、侵袭和转移是癌细胞扩散的主要方法，导致了肝癌的高恶性程度和高死亡率。细胞若要生存，就必须与毛细血管保持密切联系，以获取营养物质来维系细胞生命。血管生成是恶性实体肿瘤生长所必须的，肿瘤凭借新生血管来获取日后不断生长的养分和氧气，从而生长扩大。只有阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，才能更大程度上达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。

中晚期肝癌患者常用的仑伐替尼、索拉菲尼等靶向药物的部分作用机制也是通过抑制肿瘤血管生成实现的。而青蒿素衍生物通过研究发现也可通过调节各种相关蛋白因子抑制肝癌血管生成，从而抑制了肝癌细胞体内外的侵袭和转移。

4.青蒿素衍生物联合用药：联合用药可相互增强治疗效果，预防耐药性和减少每次单次治疗使用的剂量，减少化疗药物和分子靶向药的副作用。有学者提出青蒿素衍生物与索拉菲尼具有协同作用，其机制包括诱导凋亡，抑制细胞迁移和抗血管生成活性等。

青蒿素衍生物具有明显的抗肝癌活性，而其与分子靶向药或化疗药物联合使用，可在体内和体外提高肿瘤细胞杀伤率，且对药物增敏及逆转肿瘤耐药方面也有积极作用。青蒿素衍生物具有高效、低毒、耐受性好、价格低廉等优点，但也存在着生物利用率低、半衰期短、水溶性差等缺点，不过当前可利用纳米脂质体、金属化合物等新型材料对其进行结构修饰可补缺这些短板。当然，青蒿素衍生物对肝癌的临床研究仍然较少，仍需进行对照、双盲、随机的临床试验，以测试青蒿素衍生物辅助肝癌治疗或药物新组合的有效性和耐受性。