何方平：非酒精性脂肪性肝病

陈词

何方平：中山大学附属第八医院 肝胆胰外科  主任医师 医学博士、教授、博士研究生导师，法国研修肝病。

中国医师协会脂肪肝专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤与代谢专委会全国委员、深圳市医学会肝病学分会常委、深圳市医师协会肝病专委会理事、承担科技支撑项目、国家自然科学基金项目、国际合作项目等基础性研究5项，参与国内多中心临床研究7项，《实用肝脏病杂志》、肝博士杂志编委。

记者问：介绍一下当前脂肪肝的流行水平和危害。

何方平教授：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为世界上大多数地区最常见的慢性肝病，全球患者数高达10亿。根据最近我国学者发表的数据显示，我国普通人群NAFLD患病率为29.2%。

NAFLD特指没有大量饮酒情况下出现的肝脏脂肪病变。流行病学研究已经明确NAFLD疾病转归的不良结局主要与动脉粥样硬化相关脏器功能不全相关，即大多数不良结局为心脑血管疾病和多种肝外恶性肿瘤，而肝脏炎症纤维化乃至肝癌进展占据总体人群死亡的少部分。

记者问：在NAFLD更名为MAFLD大背景下，感染专业医师诊疗脂肪肝会面临哪些挑战？

何方平教授：2020年，为了强调NAFLD与代谢紊乱密切相关性，一部分专家建议将NAFLD更名为MAFLD，新的命名将NAFLD命名所包含的诸多异质性脂肪肝临床类型剥离，专指与代谢紊乱相关的脂肪肝类型，该命名具有以下几个积极的方面：首先是简化了诊断流程，MAFLD的诊断要素包括肝细胞内甘油三酯沉积超过肝细胞面积的5%与合并代谢紊乱因素，两点即可构成MAFLD诊断要素；其次，MAFLD命名强化了代谢因素与肝脏脂肪沉积的联系，有利于医师诊疗行为中更多关注代谢紊乱，对感染医师而言，将肝内脂肪沉积与代谢紊乱联系密切化，有助于强化肝病医师将代谢综合征、糖尿病、高血压等慢性病生活饮食干预直接应用于脂肪肝的诊疗。

然而，NAFLD虽然与肥胖、2型糖尿病、原发性高血压等慢性病存在共病现象，但是，真实世界的患者临床资料提示：肝脏脂肪沉积与内脏脂肪堆积并非一致，肝脏脂肪沉积具有其特定的发病机制，而且肝内甘油三酯沉积对动脉粥样硬化的促进作用与内脏脂肪堆积既有相关性又有独立性特征，MAFLD命名不确切的一个副作用是可能导致临床医师忽视肝脏脂肪沉积具有与肥胖并不一致的发生机制，从而在诊疗行为中将减肥与肝脏脂肪沉积的逆转完全等同，这也是众多专家认为MAFLD命名后需要进一步探讨和界定内涵讨论热点。

记者问：您对NAFLD的治疗有什么观点？

何方平教授：我国关于NAFLD诊疗指南，一直强调代谢紊乱和胰岛素抵抗改善是脂肪肝治疗的第一目标，次要目标为改善脂肪肝炎症，减少多次打击，阻断肝纤维化，在指南指引下，我国脂肪肝规范治疗也一直强调于代谢因素的改善，包括生活饮食干预，减重，降血糖、稳定血压，阻断动脉粥样硬化，将次要目标定位肝脏炎症缓解、肝纤维化预防。

随着近十年来关于代谢综合征发生机制的研究进展，越来越多的证据表明肝細胞内甘油三酯沉积与胰岛素抵抗之间的密切关系甚至可以称之为因果关系，尤其在2型糖尿病缓解的研究证据日益增多的大背景下，多量研究证据指向肝内甘油三酯沉积量与胰岛素抵抗之间的线性关系，对于肝病医师而言，胰岛素抵抗的确切关注点，是依然固守传统的胰岛素水平、血糖、血脂角度，还是回归到肝病医师熟知的肝脏本身，从脂肪沉积量的角度，是一个值得临床医师，尤其是肝病内科医师深度思考的问题：随着肝脏细胞内甘油三酯沉积量与胰岛素抵抗之间的密切先行关联证据的丰富，肝病医师对脂肪肝的诊疗目标，个人观点，建议可以更多聚焦于肝细胞甘油三酯的减少，即对第一次打击阶段的干预。

记者问：NAFLD可能成为T2DM缓解的干预靶点吗？

何方平教授：针对NAFLD的队列整群观察发现，NAFLD患者出现2型糖尿病、原发性高血压、多种恶性肿瘤的风险显著高于非NAFLD患者人群，而且，NAFLD人群十年生存时间显著低于普通人群，在已诊断的T2DM患者更容易发生脂肪性肝炎、肝纤维化和终末期肝病。NAFLD和T2DM均存在胰岛素抵抗，是二者共同的发病机制。而一旦肝脏内甘油三酯沉积获得改善，胰岛素抵抗则出现缓解，糖尿病可以因此而发生逆转，这些研究提示，NAFLD具有作为T2DM等慢性病逆转的治疗靶标和多种慢性疾病一级预防关注点的潜在意义。

指南推荐的NAFLD的治疗关键点是改善胰岛素抵抗，减重目前仍然是治疗NAFLD的主要手段，现有的研究表明，无论是生活饮食干预还是减重手术或者促使体重下降的药物，随着体重下降，NAFLD均显示好转，而同时伴随的T2DM则出现缓解的情况，提示NAFLD肝内脂肪含量的减少，是改善胰岛素抵抗、缓解T2DM的有效途径，基础研究更揭示：肝脏内甘油三酯的沉积量与胰岛素抵抗呈现线性关系甚至因果关系，这些研究似乎显示了一个非常直白的结论：所谓改善胰岛素抵抗，感染和肝病专科医师可以通过降低肝内甘油三酯沉积而实现。

胰岛素抵抗与多种代谢紊乱疾病相关，这意味着肝脏内甘油三酯下降具有改善众多慢性病进展的潜在可能。

记者问：为什么说治好脂肪肝就能逆转糖尿病，相关机制是什么？

何方平教授：治好脂肪肝能使T2DM逆转或缓解的机制，肝脏胰岛素抵抗引起糖、脂代谢紊乱。脂肪肝促进肝脏糖异生，肝糖输出增加，刺激胰岛素分泌引起内源性胰岛素分泌增加，加重肝脂肪沉积；脂肪肝促进肝脂肪酸和甘油三酯从头合成，导致肝脂肪输出率增加，使脂肪在全身其他组织中沉积（脂肪的异位沉积）。肝脏产生的甘油三酯以低密度脂蛋白的形式输出后在胰腺沉积，胰腺沉积过多脂肪引起β细胞受损。如果能量摄入过剩持续存在，这两个循环便持续进行，最终导致β细胞功能在数年后衰竭，致使T2DM发生与持续进展。双循环假设是以脂肪肝为中心的肝－胰双循环理论。限制饮食、代谢手术等方法使身体质量下降，随着能量过剩纠正，首先是肝脏胰岛素抵抗改善，肝脏向胰腺输出的甘油三酯减少，糖尿病可以缓解。肝脂肪过度沉积在双循环理论中扮演了主动角色，所以以减轻和逆转脂肪肝的策略是逆转T2DM的关键。

所以肝脏脂肪沉积在胰岛素抵抗发生过程中起到了关键性的推动作用，而肝内甘油三酯的消除可以有效逆转2型糖尿病，这些研究数据提示MAFLD改善胰岛素抵抗的治疗策略，非常具体地落实在了肝内甘油三酯的消除方面，这些研究成果为临床医师锁定脂肪肝治疗靶标提供了全新的视角。