聂青和： 慢性乙型肝炎指南中抗病毒治疗适应证的“修改

陈词

聂青和：男，汉族，医学博士、博士后。军队文职2级。空军军医大学第二附属医院（第四军医大学唐都医院）全军感染病诊疗中心、国家重点学科、唐都医院传染病科主任医师，空军军医大学传染病学教研室教授、博士研究生导师、博士后合作导师。曾任第四军医大学唐都医院传染病科副主任。

以第一作者发表论文及综述200余篇，其中SCI收录英文论文20余篇（单篇最高影响因子IF：12.59）。以第一完成人获军队科技进步二等奖1项，三等奖2项，以第一完成人获陕西省科技成果二等奖1项。主编《感染性腹泻病》第一版、第二版、《病毒性肝炎诊断与治療》《严重急性呼吸综合征（SARS）基础与临床》专著4部，副主编《新肝脏病学》《实用肝病学》专著2部。

主编多媒体光盘《SARS影像学图谱》，参加42部学术专著编写。参编国外学者主编美国出版的学术著作1部（英文）。现任国家科技部、国家卫健委重大项目、重点专项评审专家、项目验收专家，国家教育部博士学位毕业前评审专家、毕业后抽检评审专家，国家自然科学基金委员会评审专家，全军医疗成果、科技进步奖评审专家，中华医学会肝脏病学会全国委员，陕西省医学会传染病学分会常委，陕西省医学会临床教育学分会常委，陕西省康复医学会肝病专业委员会副主任委员。现任《中国实用内科杂志》《肝脏》《临床肝胆病杂志》《传染病信息》等10家学术专业杂志编委，《胃肠病学和肝病学杂志》副主编、《实用肝脏病杂志》副主编。2008年获第十届“吴阶平医学研究奖”二等奖。

记者问：从科普角度谈谈为什么要扩大抗乙肝病毒的适应证？

聂青和教授：这个问题反复提出，尚无统一意见。其主要原因就是目前使用的口服药物抗乙肝病毒效果不如人意，不能根治HBV及清除感染的肝细胞。加之，口服抗乙肝病毒药物长期服用，难以停药。 拉米夫定抗乙肝病毒治疗以来，国内外相关指南对慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒的适应症均已有明确推荐，抗病毒首先考虑的是HBV DNA阳性，其次是ALT持续异常。但是，越来越多临床资料显示，转氨酶（ALT）不能完全代表肝组织的炎症程度，也不能反映肝纤维化状态。对于一些不符合现制定的抗病毒治疗适应证的慢性乙型肝炎感染者，即使是低病毒血症患者，疾病仍隐匿进展，如不及时治疗，仍可发生肝硬化失代偿期、肝癌（HCC）等导致病情加重甚至死亡。目前，CHB治疗口服药物在国家医保政策支持下，4+7的实施，药物价格极其便宜，可以说药物可及性非常好，特别是强效低耐药的核苷（酸）类似物（NUC）价格大幅度降低，长期治疗的可及性及安全性得以保障。因此，适时修改慢乙肝感染者治疗的适应证，实现应筛尽筛、应治尽治，具有重要的临床意义。

记者问：扩大CHB感染者抗病毒治疗适应证有什么益处？

聂青和教授：修改“扩大”抗病毒治疗适应证有利于及时阻止乙肝疾病进展，降低肝硬化和HBV相关HCC的发生与发展。

2019年中国《慢性乙型肝炎防治指南》中已经放宽了CHB抗病毒治疗指征，只要血清HBV DNA阳性、ALT持续异常大于正常值上限，且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗。同时，对于ALT正常的人群，如肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年龄＞30岁，或年龄＞30岁且无创检查或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化，以及有HBV相关的肝外表现等，也建议抗病毒治疗。但是，临床中仍有部分未达到抗病毒治疗标准的患者疾病隐匿进展，导致不良预后。最近中华肝脏病杂志发布了《扩大慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的专家意见》，针对成人慢乙肝患者再次“扩大”了抗病毒治疗的适应证，希望更多慢乙肝患者能接受抗病毒治疗，最大程度追求临床治愈。

推荐意见：①现在建议对于血清 HBV DNA 阳性，1 年内连续随访检查 3 次以上，每次至少间隔3个月，发现ALT持续高于治疗临界值（男性30 U/L、女性19 U/L）且排除其他原因所致者，建议开启抗病毒治疗；②有HBV相关肝硬化或肝癌（HCC）家族史、年龄> 30岁，分别是疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一即可作为启动抗病毒治疗的适应症，不需两者兼备；③有不少慢乙肝患者不处于免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期中的某一期，这种状态称为“不确定期”。处于“不确定期”的慢乙肝患者疾病进展风险并不低，随访10年发现，不确定期的患者HCC累积发生率为2.7%，是非活动期患者的4.5倍，如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生HCC风险可能会显著增加。所以，对于随访 1 年以上的“不确定期”慢性乙型肝炎患者也建议抗病毒治疗追求临床治愈。

另外，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，对于CHB抗病毒治疗适应证做了进一步“扩大”，特别强调年龄、家族史、不确定期、ALT治疗阈值、HBV DNA检测灵敏度、低病毒血症（LLV）问题，以求更多慢性乙肝患者受益。

记者问：关于慢性乙肝感染者抗病毒治疗还有什么补充的？

聂青和教授：1、HBeAg阴性CHB患者应全部抗病毒治疗！慢性HBV感染者进入免疫清除期后，可以出现自发性HBeAg阴转或血清学转换，成为HBeAg阴性CHB。此时，患者已不再是免疫耐受状态，即使ALT正常，疾病仍会隐匿进展。HBeAg阴性CHB患者应全部接受抗病毒治疗，且无论选择NUC还是PEG-IFN，长期治疗均可获得较好的应答效果，从而改善肝组织学病变，显著降低肝硬化及HCC的发生。2、HBeAg阳性CHB患者治疗：对于ALT>ULN的HBeAg阳性CHB患者，排除其他原因导致的ALT升高后，即可启动抗病毒治疗。对于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（S≥2）或纤维化（F≥2）、年龄〉30岁、肝外表现等，也建议启动抗病毒治疗；治疗48周时，采用高灵敏度的定量PCR法检测病毒学应答情况，如存在低病毒血症，可调整治疗策略，换药或联合治疗。美国慢乙肝指南提出，对于ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg阳性CHB患者，是否抗病毒治疗也应该考虑患者的意愿；对于需要长期治疗的肝纤维化程度较低者（F<3），如果要求停止治疗，应做肝组织活检或肝脏瞬时弹性成像检查，确定其肝纤维化程度处于F0～F1后，可以停药，然后密切观察HBV DNA和ALT，待免疫激活后再治疗。对于不确定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBV DNA高载量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBV DNA不是持续高水平的患者等，如果条件允许，最好行肝组织活检，提示肝脏有明显炎症或纤维化后应及时启动抗病毒治疗。3、因患者病情随时会出现变化，不管是未经过治疗，还是已经启动抗病毒治疗的患者都需定期复查，随时启动或调整治疗方案。在目前没有乙肝“特效药”的状况下，我们争取做到只要HBV DNA阳性就开始抗病毒治疗，做到应筛尽筛、早期诊断、应治尽治、愿治尽治，最终降低肝硬化、肝衰竭和HCC等发生，使患者获得最大益处。4、“扩大”抗病毒治疗适应证存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的口服药物抗病毒效果不尽如人意，不能根治HBV及清除感染的肝细胞。但可以在口服抗病毒药物的基础上，联合应用聚乙二醇干扰素让慢乙肝患者追求临床治愈。聚乙二醇干扰素具有抗病毒、抗纤维化，改善机体免疫状态的作用外，还能最大程度降低乙肝患者肝癌发生的风险。追求临床治愈最大程度降低乙肝患者肝癌发生的风险是我们所期待的。