失匹配负波在慢性意识障碍中的应用现状及进展

张春云 杨艺 别黎 徐珑 陈雪玲 耿小丽 邹向云 何江弘

【摘要】 随着急诊和重症医学的发展，脑损伤后形成慢性意识障碍（pDOC）的患者逐年增加，准确评估患者的意识水平成为诊疗的重要环节。失匹配负波（MMN）作为一种不依赖患者主动注意的事件相关电位（ERP），在意识障碍领域具有广阔的应用前景。本文依据现有pDOC及MMN的临床诊治相关研究，梳理总结了慢性意识障碍的分类、诊断和MMN的产生机制、结果判读、临床应用，并进行综述，突出MMN在pDOC中的特殊性和重要性，为后续MMN在pDOC中基础研究和临床诊疗提供参考。

【关键词】 失匹配负波；意识障碍；事件相关电位

【中图分类号】 R651 【文献标志码】 A 【文章编号】 1672-7770（2023）01-0117-04

Abstract： With the development of emergency and critical care medicine， the patients with prolonged disorders of consciousness（pDOC） after brain injury are increasing year by year. Accurate assessment of patients' level of consciousness has become an important part of diagnosis and treatment. As an event-related potential（ERP） independent of patients' active attention， mismatch negativity（MMN） has a broad application prospect in the field of consciousness disorders. Based on existing research about pDOC and MMN， the classification and diagnosis of pDOC， and generation mechanism， result interpretation， clinical application of MMN. The particularity and importance of MMN in pDOC were highlighted. It provides reference for the follow-up basic research and clinical diagnosis and treatment of MMN in pDOC.

Key words： mismatch negativity; disorders of consciousness; event-related potential

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81600919）；北京市科技新星计划（Z181100006218050）

作者单位：130021 长春，吉林大学第一医院神经外科（张春云，别黎）；首都医科大学附属北京天坛医院神经外科（杨艺，徐珑，陈雪玲，耿小丽，何江弘）；山东大学齐鲁医院（青岛）儿内科（邹向云）

通信作者：何江弘

颅脑外伤、脑卒中、缺血缺氧性脑病、心脏骤停等多种原因均可引起不同程度的脑损伤，根据脑损伤部位、病因、合并症及个体脑功能代偿程度的不同，通常有以下几种结局，死亡、昏迷、意识障碍（disorders of consciousness，DOC）及非完整的功能性交流［1］。由于大脑结构的复杂性及脑功能网络自身的代偿，通过简单的临床观察或单一的临床量表并不能准确地评估患者的意识状态。应用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 或脑电图（electroencephalogram，EEG） 对大脑皮层进行激活检测，约40%植物状态（vegetative state，VS）的患者在命令遵嘱反应上与正常人类似，或出现与刺激相关的反应［2］。

事件相关电位（event-related potential，ERP）可以直接表现大脑皮层对感觉、情感或认知事件的电反应［3］。失匹配负波（mismatch negativity，MMN）作为ERP的一种，独立于患者的主动注意，因此可能作为评估意识状态的量化工具之一［4］。本文拟从慢性意识障碍（prolonged disorders of consciousness，pDOC）的机制、分类及MMN的产生、应用等进行系统整理和综述，突出MMN在pDOC诊断中的特殊性和重要性，为pDOC早期诊断、干预策略的制定及后续MMN的神经电生理研究提供借鉴与参考。

1 pDOC的概念

1.1 pDOC的分类及行为学评估 DOC是指各种严重脑损伤导致的意识丧失超过28 d的状态，包括昏迷、VS和微意识状态（minimally conscious state，MCS）［5-6］。VS指保存脑干基本反射及睡眠-觉醒周期，部分存在自发睁眼或刺激睁眼，但无意识内容的状态。MCS指具有非连续和非稳定性但明确的意识征象；MCS-指临床上出现视物追踪、痛觉定位、有方向性的自主运动，尚无法完成遵嘱活动；MCS+指出现了稳定的眼球或肢体遵嘱活动，但仍无法完成与外界功能性交流，或不能有目的地使用物品［1］。极少数患者意识水平进一步提高，达到功能性交流及使用物品的状态，称为脱离微意识状态（emergence from MCS，eMCS）［7］。這些患者中的大多数仍有严重的认知和运动障碍。

在pDOC领域，主要的临床评估量表是昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised，CRS-R），它包括六个分量表，听觉、视觉、运动、口部运动、交流和唤醒，总分范围在0～23之间［8-9］，其意识水平判定由分量表中最优的诊断决定。但是，由于pDOC患者病因的异质性、意识水平的波动性，加之CRS-R评分耗时较长并需要重复测量多次才能予以临床诊断，与临床环境不能完全契合［10］。

1.2 闭锁综合征和认知-运动分离 闭锁综合征（locked-in syndrome，LIS）是一种选择性核上性传入运动纤维损伤，表现为双侧面瘫、球麻痹、四肢瘫、不能讲话，但因脑干网状结构未受累，患者意识清楚，能随意睁闭眼，可通过睁闭眼及眼球垂直运动来表达自己的意愿［11］。认知-运动分离综合征（cognitive motor dissociation，CMD）的一些患者保留有認知功能，但由于运动障碍而无法对行为评估做出反应。这些患者被称为CMD。使用当前的评估工具，CMD及LIS患者很容易与UWS或MCS患者混淆。是否将CMD视为DOC中的临床分类或单独作为临床类别仍然存在争议，但准确诊断CMD及LIS患者的重要性是无可争议的［12］。

2 MMN在pDOC中的应用

2.1 MMN的定义 MMN是标准刺激减去偏差刺激的ERP获得的负性波形成分，刺激间隔为500～1 000 ms［13］。听觉、视觉及触觉等均可作为MMN的诱发刺激，但由于pDOC患者通常听觉通路保存较好，听觉MMN在临床工作中应用范围最广。听觉MMN多由经典的Oddball范式诱发。MMN的出现通常发生在50 ms的偏差刺激之内，并在100～150 ms之后达到峰值，主要集中在头皮的前中部［14］。MMN的产生不需要明显的行为反应，并且在没有定向注意的情况下也可以诱发，所以MMN反映了检测偏差刺激和感觉记忆痕迹之间的失匹配，是自动的潜意识过程。以上特性决定MMN在pDOC领域有广阔的应用前景。

2.2 Oddball范式与MMN判读 经典的听觉Oddball范式是在一项实验中随机呈现两种听觉刺激，两种刺激出现的概率相差很大。大概率者即经常出现者称为标准刺激，小概率者即偶然出现者称为偏差刺激。在经典Oddball范式中，偏差刺激的概率应小于30%，通常为20%左右；标准刺激的概率大于70%，通常为80%左右。通常选用听觉MMN的原因在于，许多DOC患者无法保持睁眼，也无法专注于视觉刺激。而触觉刺激已显示出评估DOC患者残余认知功能的潜能，但是，触觉刺激的处理更困难。而且，无法同时评估语言处理与认知功能。因此，临床中主要研究重点是听觉范式［15］。

作为一种听觉范式，Oddball范式也会诱发N1等听觉成分，因此准确辨别MMN成分并计算其振幅和潜伏期至关重要。N1幅值随着刺激强度的降低而降低，而MMN仅反映标准刺激和异常刺激之间的差值的绝对值［16］。N2b跟随MMN作为N1后产生的子成分，只有当有患者有意识和自愿地处理偏离刺激时才会发生，而MMN在没有意识情况下持续存在［17］。在解剖学上，MMN与N1及N2b显著不同，在脑电地形图上表现为明显不同的拓扑学变化，提示MMN与N1及N2b的皮层来源不同。听觉MMN主要在刺激后100～250 ms记录在额中央电极上，记录电极放置在Fz、Cz和Pz，听觉ERP中最常用的参考导联是双侧乳突［3，18］。基于ERP锁时锁相的特性，通过叠加平均后，ERP即可显示出来［19-20］；MMN的处理也不例外，而后即可基于MMN的特性判断MMN的有无及振幅和潜伏期。

2.3 MMN的产生机制 对于MMN的生成，现主要有两种假说。第一种是记忆不匹配假说。这个假说认为MMN是一个独立的ERP成分，它反映了标准和偏差刺激在记忆轨迹之间的差异。这个理论现被广泛接受。MMN生成的第二个理论是规律违背假说。规律违背假说表明，重复的标准刺激在大脑的预测模型中形成规律性记忆表征。这些表征对从常规刺激关系中提取的规则进行编码，将新的刺激与规律性表征进行比较。MMN反映了表征的更新过程，其预测与标准的刺激不匹配［13］。

LI等［21］使用单次试验EEG-fMRI耦合来追踪MMN的生成过程，最终将MMN的生成过程分为五个阶段，并将其分解为两个自下而上的传播，分别从听觉皮层到运动皮层和额下回（inferior frontal gyrus，IFG）。在结果中，EEG对标准刺激的反应是典型的听觉ERP，具有P1、N1和P2分量。偏差刺激的ERP显示N1缓慢恢复，导致P2消失。偏差和标准刺激之间的差异是典型的MMN。 Zhang等［22］比较了在清醒状态和异丙酚麻醉状态下标准刺激和偏差刺激所诱导的长距离脑连接。在清醒状态下，偏差刺激比标准刺激在右额叶和颞叶之间传递更多的信息。此外，与麻醉状态相比，清醒状态下的偏差刺激激活双侧额叶、中央区域、左侧颞叶和顶叶区域，而标准刺激则没有激活。这些结果表明，除了双侧颞区和右侧IFG外，双侧额区和中顶叶区也参与了MMN的产生。

综上所述，MMN的产生包括几个不同的皮质区域，如双侧颞和右侧IFG。然而，与MMN相关的确切皮层区域仍存在争议，需要更有力的实验证据和解剖证据的支持。

2.4 MMN应用于pDOC的诊断评估 在pDOC的临床诊断中，研究者多采用MMN与其他多种ERP成分相结合的方式来多个角度评估患者的意识状态，提高诊断的准确率。Mller等［15］将N100、MMN、P3a、早期左前部负波相结合，设计了一种无需患者主动参与的任务态范式，以期多维度评估患者的意识状态。Wang等［23］采用两种频率偏差刺激的Oddball范式，对30例DOC患者进行MMN检测。结果表明，两种偏差刺激，MMN的峰值幅度都与基线有显著差异，其中以电极Cz处最为明显。此外，计算所有患者每个电极的MMN振幅与CRS-R评分之间的相关系数，得出在额中央区，大的异常刺激诱发的MMN波幅与CRS-R评分呈显著负相关。因此，推荐采用额中央区大的偏差刺激所诱发的MMN作为DOC患者意识评估的参考指标。同时，并非所有MCS患者均能诱发MMN。Hller等［24］对6例MCS患者、16例VS患者及15例健康对照进行MMN评估。仅73%的健康对照组，12.5%的VS患者表现出明显的MMN，而MCS中均未检测到MMN。该研究中标准刺激与偏差刺激相差较小（39 Hz），可能解释该研究MCS患者均未诱发MMN的原因。结合Wang等［23］的研究，行Oddball范式时，标准与偏差刺激间较大的差异可能更准确反映患者的意识水平。

以上研究表明，MMN的存在表明患者的前注意能力能够检测到可能与听觉短期记忆有关的一系列声音变化。而部分研究发现MMN的存在、幅度和潜伏期与诊断无关［25］。对这种相互矛盾的研究结果的可能解释是，保留刺激变化的非主动检测类别与UWS和MCS类别不完全一致，以及不同研究MMN刺激方案的异质性。尽管如此，将MMN纳入DOC评估仍是有益的，因為它的存在表明患者处理听觉环境中的规律和变化的能力。

2.5 MMN应用于pDOC神经调控治疗的疗效评价 随着功能神经外科的发展，神经调控技术开始逐渐应用于DOC领域［26］。Wang等［27］为了评估高密度tDCS以楔前叶作为靶点对DOC意识水平的恢复作用，应用Oddball范式对11例MCS患者治疗前后测量其MMN潜伏期和振幅，结果显示调控后较调控前MMN波幅绝对值随偏差刺激增大波幅增加明显。同时，CRS-R改善评分与MMN波幅绝对值的增加量呈正相关。虽然MMN作为神经调控生物标记物报道较少，但仍然在明确神经调控的机制及纵向评估疗效方面有巨大的潜能。

2.6 MMN在pDOC预后评估中的应用 DOC患者病程长，病情变化隐匿，难以实现连续长程的电生理检测。寻找DOC患者预后的早期神经电生理标志物，准确判断患者预后并及早给予干预治疗为重中之重。Wang等［4］为了探讨DOC治疗前后MMN和P300变化及其对预后的预测价值，对6例VS患者、5例MCS患者和5例健康受试者进行ERP检测和6个月的电话随访，以监测意识水平变化。结果显示，MMN和P300在所有MCS患者中均可出现，而在VS组中出现的概率分别为5/6和4/6。通过3组比较，VS组偏差刺激诱发的MMN潜伏期和患者姓名诱发的P300潜伏期显著延长，振幅较低，因此得出结论MMN波幅的增加和潜伏期的缩短可能预示着意识状态的改善。神经生理学评估表明，VS和MCS的患者可能部分保留了与清醒患者相似的高级大脑处理模式。Qin等［28］应用改良后的Oddball范式来检测MMN，验证其在预测DOC患者恢复方面的潜在价值。在该范式中，偏差刺激选用患者姓名（subject of name，SON），这作为一种自我参照，能更有效唤起患者残留脑功能。研究选择4例昏迷患者，6例VS，2例MCS和12例健康对照。在患者组中，7例患者可诱发出SON-MMN，其SON-MMN的存在与预后显著相关，表现为SON-MMN的5例患者中有4例（3例VS和2例昏迷）在3个月后转为MCS，其余无SON-MMN的患者（3例VS和2例昏迷）没有任何临床改善。SON-MMN在预测意识恢复方面可能较常规偏差刺激有更高的准确度，但仍需要较大样本量的验证。Wijnen等［29］对10例VS患者每2周复查一次MMN，平均随访检查时间为3.5个月。结果显示，波幅和潜伏期与患者意识水平的恢复有关。随着意识恢复，MMN波幅增加。在与环境进行正常交流之前，MMN波幅突然增强，这也侧面反映了患者神经网络的代偿与重建。

Liang等［30］回顾性分析收治的重型颅脑损伤患者，其中50例患者在昏迷28 d内行听觉MMN检查，37/53例（69.8%）预后良好。在多变量Logistic回归分析中，只有GCS评分和Fz电极的MMN振幅是独立的预测因素，提示Fz区MMN振幅是判断重型颅脑损伤昏迷患者预后的可靠指标。此外，部分研究证实可以在深度镇静的危重患者中观察到MMN，并有助于预测随后的觉醒［31］。

3 总 结

MMN越来越多地应用于DOC患者的精确诊断和预后评估，在部分研究中，MMN具有较高的准确率，然而在部分研究中灵敏度和特异性欠佳，甚至未能诱发MMN。这可能与各研究间Oddball范式选取偏差刺激的差异有关。同时，对MMN波形的鉴别与判定可能也是造成这种结果的原因之一。因此，不仅要将MMN的诱发及计算标准化，同时，更应注意的是，单纯关注一个电生理学成分并不能达到足够的特异性和灵敏度。由于DOC病因的异质性及脑残存功能的复杂性，导致DOC患者损伤的多样性。此外，UWS和MCS之间的区别不是一个“全或无”的状态，而是一个连续体。不同的方法被用于ERP的分析（视觉分析、小波变换、统计或机器学习分析），结果可能因选择而异。MMN必须整合到DOC患者的多模式评估中［6，32］，多模式方法有助于更好地预测DOC患者的临床结果。未来，人工智能的发展，结合机器学习和深度学习，实现MMN自动识别和属性计算将会加速MMN及其他ERP在DOC领域的推广和应用。

［参 考 文 献］

［1］中国医师协会神经修复专业委员会意识障碍与促醒学组.慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识［J］.中华神经医学杂志，2020，19（10）：977-982.

［2］Owen AM.Improving diagnosis and prognosis in disorders of consciousness［J］.Brain，2020，143（4）：1050-1053.

［3］Pruvost-Robieux E，Marchi A，Martinelli I，et al.Evoked and event-related potentials as biomarkers of consciousness state and recovery［J］.J Clin Neurophysiol，2022，39（1）：22-31.

［4］Wang XY，Wu HY，Lu HT，et al.Assessment of mismatch negativity and P300 response in patients with disorders of consciousness［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（21）：4896-4906.

［5］Giacino JT，Katz DI，Schiff ND，et al.Practice guideline update recommendations summary：disorders of consciousness：report of the guideline development，dissemination，and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology;the American Congress of Rehabilitation Medicine;and the National Institute on Disability，Independent Living，and rehabilitation research［J］.Neurology，2018，91（10）：450-460.

［6］Kondziella D，Bender A，Diserens K，et al.European academy of neurology guideline on the diagnosis of coma and other disorders of consciousness［J］.Eur J Neurol，2020，27（5）：741-756.

［7］Giacino JT，Fins JJ，Laureys S，et al.Disorders of consciousness after acquired brain injury：the state of the science［J］.Nat Rev Neurol，2014，10（2）：99-114.

［8］Giacino JT，Schnakers C，Rodriguez-Moreno D，et al.Behavioral assessment in patients with disorders of consciousness：gold standard or fool's gold？［J］.Prog Brain Res，2009，177：33-48.

［9］Sanz LRD，Aubinet C，Cassol H，et al.SECONDs administration guidelines：a fast tool to assess consciousness in brain-injured patients［J］.J Vis Exp，2021，168（2）：e61968.

［10］Aubinet C，Cassol H，Bodart O，et al.Simplified Evaluation of CONsciousness Disorders（SECONDs） in individuals with severe brain injury：a validation study［J］.Ann Phys Rehabil Med，2021，64（5）：101432.

［11］Machado C，Estevez M，Gutierrez J，et al.A network approach to assessing cognition in disorders of consciousness［J］.Neurology，2011，77（5）：511-512.

［12］Jhr J，Halimi F，Pasquier J，et al.Recovery in cognitive motor dissociation after severe brain injury：a cohort study［J］.PLoS One，2020，15（2）：e0228474.

［13］Fitzgerald K，Todd J.Making sense of mismatch negativity［J］.Front Psychiatry，2020，11（6）：468.

［14］Pfeiffer C，Nguissi NAN，Chytiris M，et al.Somatosensory and auditory deviance detection for outcome prediction during postanoxic coma［J］.Ann Clin Transl Neurol，2018，5（9）：1016-1024.

［15］Mller MLH，Hjlund A，Jensen M，et al.Applied potential of task-free event-related paradigms for assessing neurocognitive functions in disorders of consciousness［J］.Brain Commun，2020，2（2）：fcaa087.

［16］Alho K，Paavilainen P，Reinikainen K，et al.Separability of different negative components of the event-related potential associated with auditory stimulus processing［J］.Psychophysiology，1986，23（6）：613-623.

［17］Patel SH，Azzam PN.Characterization of N200 and P300：selected studies of the event-related potential［J］.Int J Med Sci，2005，2（4）：147-154.

［18］Mahajan Y，Peter V，Sharma M.Effect of EEG referencing methods on auditory mismatch negativity［J］.Front Neurosci，2017，11（10）：560.

［19］Woodman GF.A brief introduction to the use of event-related potentials in studies of perception and attention［J］.Atten Percept Psychophys，2010，72（8）：2031-2046.

［20］Koenig T，Melie-García L.A method to determine the presence of averaged event-related fields using randomization tests［J］.Brain Topogr，2010，23（3）：233-242.

［21］Li Q，Liu GY，Yuan GJ，et al.Single-trial EEG-fMRI reveals the generation process of the mismatch negativity［J］.Front Hum Neurosci，2019，13（5）：168.

［22］Zhang Y，Yan F，Wang L，et al.Cortical areas associated with mismatch negativity：a connectivity study using propofol anesthesia［J］.Front Hum Neurosci，2018，12（10）：392.

［23］Wang XY，Fu R，Xia XY，et al.Spatial properties of mismatch negativity in patients with disorders of consciousness［J］.Neurosci Bull，2018，34（4）：700-708.

［24］Hller Y，Bergmann J，Kronbichler M，et al.Preserved oscillatory response but lack of mismatch negativity in patients with disorders of consciousness［J］.Clin Neurophysiol，2011，122（9）：1744-1754.

［25］Erlbeck H，Real RGL，Kotchoubey B，et al.Basic discriminative and semantic processing in patients in the vegetative and minimally conscious state［J］.Int J Psychophysiol，2017，113（3）：8-16.

［26］Rezaei Haddad A，Lythe V，Green AL.Deep brain stimulation for recovery of consciousness in minimally conscious patients after traumatic brain injury：a systematic review［J］.Neuromodulation，2019，22（4）：373-379.

［27］Wang XY，Guo YK，Zhang YG，et al.Combined behavioral and mismatch negativity evidence for the effects of long-lasting high-definition tDCS in disorders of consciousness：a pilot study［J］.Front Neurosci，2020，14（4）：381.

［28］Qin PM，Di HB，Yan XD，et al.Mismatch negativity to the patient's own name in chronic disorders of consciousness［J］.Neurosci Lett，2008，448（1）：24-28.

［29］Wijnen VJM，Van Boxtel GJM，Eilander HJ，et al.Mismatch negativity predicts recovery from the vegetative state［J］.Clin Neurophysiol，2007，118（3）：597-605.

［30］Zhou L，Wang J，Wu Y，et al.Clinical significance of mismatch negativity in predicting the awakening of comatose patients after severe brain injury［J］.J Neurophysiol，2021，126（1）：140-147.

［31］Azabou E，Rohaut B，Porcher R，et al.Mismatch negativity to predict subsequent awakening in deeply sedated critically ill patients［J］.Br J Anaesth，2018，121（6）：1290-1297.

［32］Kotchoubey B，Pavlov YG.A systematic review and meta-analysis of the relationship between brain data and the outcome in disorders of consciousness［J］.Front Neurol，2018，9（5）：315.

（收稿2021-10-13 修回2022-03-20）