蒲元和胃胶囊致急性重度肝损伤1例

何祥琴 张军华 杨芳 丁国锋

1滨州医学院附属医院感染科，滨州 256600；2滨州市药品不良反应监测中心，滨州256600

近年来，随着中成药在临床的广泛应用及药品不良反应监测体系的完善，中成药相关肝损伤受到广泛关注［2-3］，但关于蒲元和胃胶囊的不良反应与禁忌证，说明书中提示尚不明确。以蒲元和胃胶囊为关键词检索Pubmed、中国知网和万方数据知识服务平台，未查询到对其不良反应的报道。现将1 例患者口服蒲元和胃胶囊致重度肝损伤的诊疗经过报道如下，旨在引起临床医生对中成药所致肝损伤的重视。

临床资料

患者，男性，49 岁，因“怕热、多汗伴体质量下降3 个月，发现皮肤巩膜黄染3 d”于2021 年11 月19 日入住滨州医学院附属医院内分泌科。患者入院前3 个月无明显诱因出现怕热、多汗，伴体质量下降约10 kg，未诉心悸，无烦躁易怒、失眠多梦，未在意。3 d 前患者自觉巩膜及周身皮肤发黄，小便呈浓茶色，伴食欲减退，厌油腻，无腹痛、腹泻，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐等；门诊查甲状腺功能示：血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）21.080 pmol∕L，血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）80.810 pmol∕L，促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）＜0.0050 uIU∕ml；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）2 317 U∕L，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）1 098 U∕L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）206 U∕L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）140.4 μmol∕L，直接胆红素（direct bilrubin，DBIL）28.2 μmol∕L，γ -谷氨酰转肽酶（γ -glutamyl transpeptidase，γ-GGT）189 U∕L；甲状腺彩超示：甲状腺弥漫性病变。

既往史：有胃窦炎病史4 年，否认病毒性肝炎病史、输血史、药物过敏史及疫区旅居史，无饮酒嗜好。

入院查体：体温36.4 ℃，呼吸频率23 次∕min，脉搏115 次∕min，血压130∕84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神可，皮肤及巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，未见肝掌及蜘蛛痣，无皮疹及出血点；双侧甲状腺I度肿大，无压痛；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。初步诊断：甲状腺功能亢进症、肝功能异常。

入院后查血常规示：白细胞计数4.5×109∕L，红细胞计数5.0×109∕L，血红蛋白145 g∕L，血小板计数220×109∕L，中性粒细胞百分比48.5%，中性粒细胞绝对值2.2×109∕L；凝血：国际标准化比值1，凝血酶原活动度96.3%；甲型病毒性肝炎抗体免疫球蛋白（Ig）M、乙肝五项（定量）、高灵敏度乙肝病毒、戊型病毒性肝炎抗体IgM、丁型肝炎抗体、肝抗原、巨细胞病毒抗体IgM、EB 病毒定量检测、铜蓝蛋白测定、抗核提取物抗体、抗线粒体2 型抗体、免疫球蛋白G 亚型4 等均在正常值范围内。肝胆胰脾肾彩超未见明显异常。上腹部CT：肝脏密度减低，肝损伤所致？磁共振胰胆管造影（MRCP）示：肝内胆管未见明显扩张，胆总管显影，管径未见明显增宽。摄碘率：2 h 9.65%，24 h 17.72%。目前诊断：甲状腺毒症、肝功能异常。针对甲状腺毒症，考虑甲状腺炎所致，患者心率快，给予普萘洛尔控制心率，余未特殊处理。针对肝功能异常，追问病史，入院前1 个月查乙肝五项、血常规、凝血及肝功能正常，并行胃镜检查示慢性萎缩性胃炎（C2）伴糜烂，开始口服蒲元和胃胶囊（青岛华仁太医药业有限公司，国药准字Z20090720）1 g（4粒）∕次，3次∕d，服用1个月。患者虽先有甲状腺功能亢进症表现，而后出现肝损伤，同时存在FT3 水平＞19.5 pmol∕L、年龄＞45 岁、心率＞90 次∕min、FT4 水平＞70.5 pmol∕L 以及TSH≤0.02 mIU∕L 等诸多甲状腺功能亢进性肝损伤危险因素［4］，但肝损伤发生之前无抗甲状腺药物应用史，1 个月前查肝功能正常，应用蒲元和胃胶囊之后出现肝功能异常，排除甲状腺功能亢进性肝损伤、抗甲状腺药物性肝损伤，按药物性肝损伤处理，嘱停用蒲元和胃胶囊，给予“异甘草酸镁注射液、注射用谷胱甘肽、茵栀黄口服液、熊去氧胆酸胶囊及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）等对症支持治疗。3 d后复查肝功能示：ALT 1 117.6 U∕L，AST 391.8 U∕L，TBIL 560.55 μmol∕L，DBIL 396.35 μmol∕L，间接胆红素（IBIL）164.2 μmol∕L，ALP 156.7 U∕L，GGT 112.7 U∕L。19 d 后复查肝功能示：ALT 24.5 U∕L，AST 16.4 U∕L，TBIL 57.92 μmol∕L，DBIL 22.71 μmol∕L，IBIL 35.21 μmol∕L；甲状腺功能：FT3 3.86 pmol∕L，FT4 12.70 pmol∕L，TSH＜0.005 uIU∕ml；共住院治疗24 d 出院。院外随访2 个月，先后复查肝功能3 次，肝功逐渐降至正常，甲状腺功能FT3、FT4 正常，TSH 0.012 uIU∕ml。

讨论

本例患者为中年男性，有甲状腺功能亢进症病史3 个月，院外未特殊处理，1 个月前查肝功能正常并行胃镜检查示慢性萎缩性胃炎，服用蒲元和胃胶囊（剂量同说明书）后出现急性重度肝损伤。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、遗传代谢性肝病、其他感染性疾病、血液动力学异常、血管闭塞性疾病等常见引起肝损伤的原因，考虑药物导致肝损伤可能性大，治疗上及时停用蒲元和胃胶囊，给予保肝、降酶及抗炎等治疗，症状明显改善，3 d 后复查肝功提示转氨酶下降超过50%。该患者发病与用药存在时间关联，根据药物不良反应关联性评价原则，此次肝损伤可能由蒲元和胃胶囊所致。

该患者ALT≥3 倍常值上限（ULN），且R≥5 ［R=（ALT 实测值∕ALT 正常值上限）∕（ALP实测值∕ALP 正常值上限）］，依据受损靶细胞划分为肝细胞型。为进一步评估药物与肝损伤之间的因果关系，采用Roussel Uclaf 因果关系评估法（the Roussel Uclaf assessment method，RUCAM）。该患者评分具体如下。⑴（肝细胞型）服药以发病时间为初次用药后5～90 d（+2分）；⑵停药后病程：ALT 自峰值的降幅8 d内下降≥50% ULN（+3分）；⑶无高危因素（0分）；⑷年龄（0 分）；⑸其他药物（0 分）；⑹其他原因：除外其他肝损伤病因（+2 分）；⑺既往信息：蒲元和胃胶囊说明书提示肝损伤尚不明确（0 分）；⑻药物再激发：未做（0 分）；总分：7 分，提示患者此次肝损伤与蒲元和胃胶囊很可能有关。根据中华中医药学会肝胆病分会及中成药分会制定的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》［5］，该患者达临床诊断标准。

据报道，甲状腺功能亢进症患者合并肝损伤发生率为37%～78%［6］，具体机制尚不完全明确，主要包括甲状腺功能亢进症或者抗甲状腺功能亢进症药物、与甲状腺功能亢进症无关的肝病。Elias 等［7］研究发现，Graves 病为甲状腺功能亢进性肝损伤的主要病因，绝大部分患者存在轻中度肝功能异常，但由单纯甲状腺毒症引起严重肝损伤非常少见。肝功能异常指标中以ALP 升高最为常见，转氨酶及胆红素次之［8］。研究表明，甲状腺功能亢进症引起的肝功能异常通常是自限性的，随着甲状腺功能亢进症的好转肝功能也随之恢复［9-10］。甲状腺功能亢进症患者容易合并肝功能异常，特别是甲状腺功能亢进症反复发作和病程迁延者，在选择中成药时需谨慎，用药过程中仍需密切监测肝功能。

中草药是我国大陆地区导致药物性肝损伤的主要原因之一［11］。中成药导致药品不良反应的原因较多，包括患者、中草药及临床用药三大方面，其中药物肝毒性主要与含有的生物碱类、萜类、蒽醌类等成分相关［12］；致肝损伤的机制主要有：肝细胞凋亡失调、脂质过氧化损伤、线粒体损伤、炎性反应、细胞色素P450 酶系代谢异常、胆汁瘀积、Ca2+浓度平衡破坏、特异质肝损伤等［13］。中成药成分及配伍复杂，单一成分及部分成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，对于其引起肝损伤的机制有待于进一步研究。本例患者药物性肝损伤诊断成立，但是否存在甲状腺功能亢进症基础上两者协同作用所致最终未能明确，有待进一步明确。蒲元和胃胶囊是一种中成药制剂，主要成分包括延胡索、香附、乳香（制）、蒲公英、白矾（煅）、甘草等，临床主要用于治疗慢性萎缩性胃炎、反流性食管炎等疾病，且疗效显著［14］。通过文献检索未发现蒲元和胃胶囊致重度肝损伤的报道，说明书中亦未提及其有致肝损伤的不良反应，但其中含有的延胡索、蒲公英有致肝损伤的报道［15-18］。从临床不良反应文献案例来看，延胡索被列入常见引起肝损伤的中药组分中［19-20］。延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎，又称元胡，是我国传统中药材，具有活血、利气、止痛等功效［21］；现代药理学表明，其主要化学成分为生物碱，临床主要用于治疗各种疼痛［22］。延胡索提取物不良反应少，常规剂量下安全性良好。闵清等［23］研究发现，延胡索乙素能明显降低肝损伤小鼠血清中ALT、AST 活性和肝匀浆肝组织中丙二醛含量，还能提高肝匀浆超氧化物歧化酶活性，有一定的保肝作用。但颜晶晶等［24］在研究延胡索乙素对人肝微粒体细胞色素P450 酶抑制作用时发现，左旋延胡索乙素可以明显抑制CYP2D6。蒲公英为菊科植物蒲公英、碱地蒲公英或同属数种植物的干燥全草，主要成分为黄酮类、酚酸类、萜类、甾醇类等，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用。吕渭升［25］研究发现，蒲公英乙酸乙酯提取物能改善肝功能。查阅相关文献，大部分文献仅提及延胡索、蒲公英为致肝损伤的中成药组分，未阐明其致肝损伤机制，但延胡索、蒲公英中含有的生物碱等类似毒性成分，与前期报道一致。

临床医师在选择用药时，应仔细询问患者既往用药史及肝病史，进行充分的效益∕风险分析，在中医药理论指导下辨证施治、合理用药，用药过程中密切监测肝功能，一旦出现纳差、尿黄、皮肤黄染等症状应及时停药就医。在选择含有延胡索、蒲公英等的中成药时，要密切关注患者肝功能，对特异质患者避免再次应用含延胡索、蒲公英的药物。同时需加大宣传力度，对患者进行安全用药知识的普及，制药企业应在包装说明书中标注肝损伤风险警示，临床医生在发现中成药不良反应时应及时上报。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明何祥琴：采集数据，分析解释数据，起草文章；张军华：对文章的知识性内容作批判性审阅，获取研究经费；杨芳：采集数据，对文章的知识性内容作批判性审阅，行政支持；丁国锋：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批判性审阅，指导